為落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，鼓勵研究和創制新藥，規范臨床試驗用藥物的生產，國家藥品監督管理局組織起草了《臨床試驗用藥物生產質量管理規范（征求意見稿）》，現向社會公開征求意見。請于2018年8月15日前將有關意見以電子郵件形式反饋至國家藥品監督管理局（原藥品化妝品注冊管理司）。
電子郵箱：yjjdc@cfda.gov.cn
附件：臨床試驗用藥物生產質量管理規范（征求意見稿）
國家藥品監督管理局辦公室
2018年7月12日
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臨床試驗用藥物生產質量管理規范
（征求意見稿）
第一章 總 則
第一條 為規范臨床試驗用藥物的生產質量管理，依據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》，制定本規范。
第二條 本規范適用于臨床試驗用藥物包括試驗藥物、安慰劑生產、質量管理全過程，以及已上市對照藥品更改包裝、標簽等。免疫細胞個體化治療等新興治療產品、已獲準上市批準后因新增適應癥等需要重新開展臨床試驗的不適用本規范。
第三條 臨床試驗用藥物應當遵循《藥品生產質量管理規范》的通用原則，并根據臨床試驗期間藥物的研究特點，以最大限度降低生產環節引入的風險，確保臨床試驗用藥物質量，保障受試者的安全。
第二章 質量管理
第四條 臨床試驗用藥物生產單位應當參照《藥品生產質量管理規范》和相關法律法規，建立有效的質量管理體系，該體系應當涵蓋影響臨床試驗用藥物質量的所有因素，并建立完整的文件系統，確保質量管理體系的有效運行。
第五條 麻醉藥品和精神藥品臨床試驗用藥物的生產應當建立有效的安全管理體系，以防止麻醉藥品、精神藥品及其生產過程中產生的具有身體依賴性或精神依賴性的中間產品或副產物、衍生物等丟失或流入非法渠道。
第六條 申請人應當對臨床試驗用藥物的質量負責，當申請人與臨床試驗用藥物生產單位不同時，申請人應當對生產單位的質量管理體系進行審計，并簽訂質量協議，明確規定各方責任，確保臨床試驗用藥物質量符合預定的用途。
第七條 涉及臨床試驗用藥物生產場地/車間、處方工藝、生產規模、質量標準、關鍵原材料等的所有變更，應充分評估變更對臨床試驗用藥物帶來的安全性風險，所有變更研究均須保留完整記錄，確保可追溯性。
第三章 人 員
第八條 所有參與臨床試驗用藥物生產和質量管理的相關人員都應具有相應的資質并經培訓合格，具備執行相應任務的能力。負責生產和質量管理的負責人員不得互相兼任。
第九條 臨床試驗用藥物生產應當配備放行責任人。放行責任人承擔臨床試驗用藥物放行的職責，確保每批臨床試驗用藥物的生產符合相關法規、預定用途和質量標準，并出具放行審核記錄。
第十條 放行責任人應當至少具有藥學或相關專業本科學歷，具有至少五年從事藥物研發和生產質量管理的實踐經驗，并經過與產品放行有關的培訓。
對于生物制品、血液制品、疫苗和放射性藥品等特殊類別的臨床藥物的生產放行，其放行責任人應當具有相應的專業知識以及必要的培訓，并具有至少五年從事相關專業領域的實踐經驗。
臨床試驗用藥物委托生產時，委托方和受托方應當有書面協議，規定產品質量回顧分析中各方責任，明確最終放行責任人。
第四章 廠房與設備
第十一條 生產臨床試驗用藥物的廠房和設施應符合《藥品生產質量管理規范》的要求。
第十二條 臨床試驗用藥物的生產盡可能使用專用或獨立的生產設施和設備；若必須與上市產品共線生產，應當對臨床試驗用藥物的毒性、藥理活性與潛在致敏性有較為全面掌握，對共線產品進行全面的風險評估，包括對生產線原生產品種適用人群、受試者的風險以及共線產品藥理毒理等各因素可接受標準的評價，通過階段性生產方式，最大限度地降低生產過程中污染與交叉污染等風險。
第五章 原輔料及包裝材料
第十三條 有生產能力的申請人或者受托生產單位應當制定臨床試驗用藥物生產所用原輔料及包裝材料購入、貯存、發放、使用的管理規程。
第十四條 臨床試驗用藥物生產所用原輔料及包裝材料應當進行相應的檢驗或檢查，合格后方可放行使用。
第十五條 原輔料及包裝材料的使用應當充分考慮安全性的因素，建立相關的供應商規程，供應商檔案完整。
第六章 文 件
第十六條 有生產能力的申請人或者受托生產單位應當制定臨床試驗用藥物生產用原輔料、包裝材料、中間體、半成品及成品的質量標準和檢驗操作規程，并應盡可能全面體現已掌握的產品知識。
在產品開發的不同階段應對質量標準和檢驗操作規程進行評估，必要時進行更新。更新的文件應當綜合考慮產品最新的數據、所采用的技術及藥典的要求，并可追溯以前的文件資料。
第十七條 生產訂單應當由申請人或以申請人名義對一定數量臨床試驗用藥物的加工、包裝和（或）運輸以書面形式進行下達。生產訂單應當經正式批準，并注明產品質量標準，必要時還應當注明相應的臨床試驗方案。
第十八條 產品檔案應隨產品開發進展持續更新，并保證對以前版本的可追溯性。
（一）產品檔案應包括但不限于以下文件：
1.藥物研究情況的概述，包括藥物的化學結構、理化特性、生物學特性、藥理毒理特性、臨床適應癥及用藥人群特征等；
2.原輔料、包裝材料、中間體、半成品和成品的質量標準及分析方法；
3.處方和生產工藝；
4.中間過程控制方法；
5.標簽復印件；
6.相關的臨床試驗方案與隨機編碼（適用時）；
7.與合同委托方相關的技術與質量協議（適用時）；
8.穩定性數據；
9.貯存與運輸條件；
10.臨床試驗用藥物批生產記錄、檢驗報告；
11.臨床試驗用中藥還需包括所用藥材基原、藥用部位、產地、采收期、炮制加工辦法、檢驗報告等。
（二）產品檔案應作為放行責任人評估具體批次適用性及批次放行的依據。
（三）如臨床試驗用藥物需在不同生產場地進行不同制備步驟的操作，可按照制備步驟在各自生產場地保存單獨的產品檔案。應當有書面協議約定不同生產場地放行責任人的職責。
第十九條 臨床試驗用藥物生產的全過程應當有清晰、完整的處方和工藝規程，不同的處方應當有識別編號，并保證與相應工藝規程的可追溯性。
第二十條 應當根據產品檔案中的信息制定生產、包裝、質量控制、貯存與運輸的操作規程。
第二十一條 臨床試驗用藥物生產、檢驗和包裝的批記錄應當足夠詳細，以利于準確確定操作順序。批記錄應當設計適當的備注欄，當操作程序發生變更時，能夠記錄變更的合理性和理由。
第二十二條 應當有規程明確隨機編碼的保密、分發、處理和保存的要求。
第二十三條 臨床試驗用藥物生產和質量控制所涉及的文件及記錄應當永久保存。
第七章 生產管理
第一節 生 產
第二十四條 臨床試驗用藥物生產應當最大限度地降低生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，避免不良的生產行為引入的安全和質量問題。
第二十五條 新藥工藝開發期間，應當根據研發階段逐步確認關鍵步驟和關鍵工藝參數，并對生產進行過程控制。隨著對藥物質量屬性認識的深入及生產過程數據的積累，建立受控的工藝參數及其可接受的范圍。
第二十六條 臨床試驗用藥物的關鍵生產工藝應有符合相關技術要求的驗證。新藥研究階段臨床試驗用藥物生產工藝尚不能完全確定，應通過更多的過程監控和測試來彌補驗證的不足。
對于無菌產品，滅菌或無菌生產工藝驗證應當與上市藥品的驗證要求一致。對于生物體來源的藥物，應當對病毒滅活/去除及其他生物雜質進行確證，來保證其安全性。
第二十七條 臨床試驗用藥物生產應當能確保同一批次產品質量和特性的均一性。
第二節 對照藥品
第二十八條 如采用上市藥品進行對照試驗，應當采取措施確保對照藥品的質量和包裝完好性。因設盲需要改變對照藥品包裝時，應當充分評估并有數據（如穩定性、溶出度等）證明改變未對原產品的質量特性產生顯著影響。
第二十九條 因設盲需要，使用不同的包裝材料重新包裝對照藥品時，使用期限不能長于原包裝的效期。新包裝材料的性能原則上不低于原包裝材料。
盲法試驗中試驗藥物和對照藥品使用期限不一致的時候，應當以較近的使用期限為準。
第三十條 如采用安慰劑作對照，應當確定安慰劑的處方、生產工藝和質量標準，檢驗合格方可放行用于臨床試驗。安慰劑生產所用物料應當符合相應給藥途徑的質量要求，不得添加對試驗藥物安全性及有效性產生干擾的物質。
第三節 包裝、貼簽
第三十一條 臨床試驗用藥物通常以獨立包裝的方式提供給臨床試驗中的每個受試者。應當在包裝操作開始前確定包裝單位數量，包括質量檢驗與留樣所必需的數量。為保證產品在每一階段的數量正確無誤，應當做好物料平衡計算。
第三十二條 臨床試驗用藥物的包裝應當能預防其在運輸和貯存過程中發生變質、污染和損壞，任何的開啟或更改外包裝的行為都應當能被識別。
第三十三條 如果不是一種必需的生產組織方式，試驗藥物和對照藥品不得同時包裝。若因臨床試驗需要，需在同一包裝線上同時包裝試驗藥物和對照藥品時，應當有詳細的操作規程、特殊設備，并對相關操作人員進行培訓，避免發生混淆和差錯。
第三十四條 具有相同外包裝的設盲產品，應當采取相應的措施防止貼錯標簽，例如，標簽數量平衡、清場、由經過培訓的人員進行中間過程控制檢查等。
設有對照組的盲法臨床試驗，應當特別關注防止試驗組藥物和對照組藥品或安慰劑出現系統性標簽貼錯。
第三十五條 臨床試驗用藥物的標簽應當以開展臨床試驗所在國家和地區的官方語言印刷。一般來說，標簽應當包含下列內容：
（一）臨床試驗用藥物的名稱、規格等（盲法試驗注意標簽信息不能引起破盲）；
（二）生產批號或者藥物隨機編碼（盲法試驗可只印刷藥物隨機編碼）；
（三）研究方案編號或其他與其所適用臨床試驗唯一對應的代碼；
（四）使用期限，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）表示；
（五）“僅用于臨床試驗”字樣或類似說明；
（六）用法說明（可附使用說明書或其他提供給受試者的書面說明，內容應當符合臨床試驗方案要求）；
（七）貯存條件；
（八）如該藥物允許受試者帶回家使用，須標有“遠離兒童接觸”字樣。
第三十六條 一般內外包裝盒上都應當包含本規范第三十五條中全部標簽內容。如內包裝尺寸過小無法全部標明上述內容，應當至少標注本規范第三十五條中標簽內容的（一）—（五）項。
第三十七條 如需變更使用期限，臨床試驗用藥物應當粘貼附加標簽。附加標簽上應當標注新的使用期限，并重復標注原批號。粘貼附加標簽時不能覆蓋原批號或者藥物隨機編碼。
粘貼附加標簽操作須由經申請人培訓并批準的人員完成，操作現場需有人員復核確認。粘貼附加標簽操作應當符合相應的操作規程要求。
粘貼附加標簽應當在臨床試驗文件與批記錄中正確記錄并確保可追溯。
第三十八條 應根據試驗方案要求的盲法設計，對試驗藥物、外包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進行檢查。
第八章 質量控制
第三十九條 質量控制應當按照產品檔案來實施。每個批次的臨床試驗用藥物均須檢驗，以保證符合既定的質量標準。
第四十條 每批臨床試驗用藥物均應當留樣：
（一）留樣應當包括試驗藥物、對照藥品、安慰劑的最小包裝，留樣數量一般至少能夠確保按照相應質量標準完成三次全檢，以備必要時重新進行質量評估。如對照藥品更改包裝的，應對原最小包裝以及更改包裝后的最小包裝分別留樣。
（二）留樣還應當包括已設盲的產品，至少保存一個完整包裝，以備必要時核對產品的身份。
（三）留樣時間為相關的臨床試驗完成或終止后五年，或者相關的藥品注冊申請批準或終止后兩年，取較長時間。
第四十一條 應當制定臨床試驗用藥物的穩定性考察方案，用于穩定性考察的樣品包裝應與臨床試驗用樣品一致，樣品經穩定性考察后確定合適的貯存條件。穩定性試驗數據應當能支持臨床試驗用藥時間。
第九章 批放行
第四十二條 臨床試驗用藥物的放行應當至少符合以下要求：
（一）在批準放行前，放行責任人應當對每批臨床試驗用藥物進行質量評價，保證其符合有關法規和技術要求，并確認以下各項內容：
1.批記錄，包括確認是否符合產品檔案、生產訂單、生產處方和工藝及隨機編碼的記錄，中間過程檢驗報告。這些記錄應當包含所有偏差或計劃內變更、后續完成的檢查與檢驗，以及根據質量體系要求由經批準的人員完成的操作與簽名。
2.生產條件。
3.設施、工藝與方法的驗證狀態。
4.成品檢驗。
5.對照藥品或安慰劑的有關分析或檢驗結果。
6.穩定性考察報告。
7.貯存與運輸條件的檢查與確認。
8.生產單位質量體系的審計報告。
9.對照藥品合法來源證明。
10.疫苗類制品、血液制品、國家藥品監督管理局規定的其他生物制品，還應當按要求獲得監管部門指定的藥品檢驗所質量檢測報告。
11.其他與該批臨床試驗用藥物質量相關的因素。
（二）臨床試驗用藥物的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不批準放行或其他決定，均應當由放行責任人簽名。
（三）對批準放行的臨床試驗用藥物應當出具放行報告，內容應當包括符合本規范要求的聲明。
第十章 發 運
第四十三條 申請人在臨床試驗用藥物發運之前至少應當確認以下內容，并保存相關記錄：
（一）放行報告。
（二）已符合啟動臨床試驗所必需的相關要求，如倫理委員會及藥品監督管理部門的批準或同意。
第四十四條 臨床試驗用藥物的發運應當根據發運指令及具體要求進行。
第四十五條 申請人應當根據臨床試驗用藥物的包裝、質量特性和貯存要求，選擇適宜的運送方式，采取相應措施防止出現變質、破損、污染等問題。
第四十六條 臨床試驗用藥物的運送應當至少附有放行報告、運送清單和供研究機構人員用的確認接收單。盲法試驗的項目還應當提供緊急狀態下的揭盲方法。
第四十七條 臨床試驗用藥物的運送應當保留完整的書面記錄，至少應當包括試驗藥物名稱或代碼（注意雙盲試驗不應該破壞盲態要求）、劑型、規格、批號或藥物編碼、數量、生產日期、使用期限、生產廠家、貯存要求、以及接收單位和地址、聯系方式、發運日期、運輸方式、過程中的溫度監控措施等，如委托運輸，還應當包括承運單位的信息。
第四十八條 應當盡量避免臨床試驗用藥物從一個試驗場地轉移至另一場地。如確有必要，應當按已批準的操作規程進行。經對原試驗場地的試驗監查報告與貯存條件記錄進行評估，并得到放行責任人的書面同意后，方可轉移。轉移過程應當有詳細的記錄，相關要求參照第四十七條，確保轉移過程的可追溯性。
第十一章 投訴與召回
第四十九條 對臨床試驗用藥物質量問題引起的投訴，申請人應當與生產單位、臨床試驗機構共同調查，評估對臨床試驗、產品開發及受試者的潛在影響。放行責任人及臨床試驗相關負責人員應當參與調查。調查和處理過程應當有記錄。
第五十條 需要召回臨床試驗用藥物時，申請人應當根據操作規程組織召回。臨床研究者和監查員在臨床試驗用藥物召回過程中應當履行相應的職責。
當對照藥品或其他治療藥品的供應商啟動藥品召回時，申請人應當確保第一時間獲得召回信息，如涉及產品質量和安全性問題，應當及時召回所有已發出的藥品。
第十二章 退回與銷毀
第五十一條 申請人應當建立相應的操作規程，明確臨床試驗用藥物的退回流程。退回應當有記錄。退回的臨床試驗用藥物應當有明確標識，并貯存在受控、專用的區域。
第五十二條 申請人負責對臨床試驗用藥物進行銷毀。如授權臨床試驗機構或第三方進行銷毀，應當有書面授權。
第五十三條 銷毀應當有完整記錄，包括銷毀原因、銷毀時間、銷毀所涉及的批號和/或藥物隨機編號、實際銷毀數量等信息。銷毀記錄由申請人保存。
第十三章 附 則
第五十四條 本規范下列術語的含義是：
（一）放行責任人。指具有一定的專業資歷和藥物研發及生產質量管理經驗，承擔每批臨床試驗用藥物放行責任的人員。
（二）產品檔案。包括臨床試驗用藥物研發、生產、包裝、質量檢驗、批放行及發運等相關活動的一組文件和記錄。
（三）生產訂單。指要求加工、包裝和/或發運一定數量的臨床試驗用藥物的指令。
（四）隨機編碼。通過隨機分組確定，列出了每個受試者被分配治療方案的代碼表。
第五十五條 本規范為臨床試驗用藥物生產質量管理的基本要求，上市藥品不適用本規范。對臨床試驗用原料藥的要求，以附錄方式另行制定。
第五十六條 本規范自發布之日起開始實施。
附錄
臨床試驗用原料藥
第一章 原 則
第一條 臨床試驗用原料藥是指用于臨床試驗藥物制劑生產的活性物質。本附錄適用于未在已上市藥品制劑中使用的原料藥的生產。
第二條 臨床試驗用原料藥的生產應當遵循《藥品生產質量管理規范》的通用原則及原料藥附錄的要求，并建立質量管理體系保證原料藥的質量。
第三條 臨床試驗用原料藥的生產應當與使用該原料藥的臨床試驗藥物的研發階段相適應。其生產工藝和質量控制可隨著對工藝的深入理解及臨床試驗的進展而作必要的調整。
第二章 質量管理
第四條 有生產能力的申請人或者受托生產單位應當建立規程，保證每批臨床試驗用原料藥均有適當的人員對生產工藝和生產過程進行評估。
第五條 應當設置獨立的質量部門，或至少配備獨立于生產人員之外的質量控制人員，負責每批臨床試驗用原料藥的放行。
第六條 生產單位應當建立包括原材料、包裝材料、中間體和原料藥成品的質量控制系統，以保證符合既定的用途和質量標準。
生產麻醉藥品和精神藥品臨床試驗用原料藥的，應當建立有效的安全管理體系，以防止麻醉藥品、精神藥品及其生產過程中產生的具有身體依賴性或精神依賴性的中間產品或副產物、衍生物等丟失或流入非法渠道。
第七條 應當對工藝和質量方面的偏差情況進行評價，并有相應記錄。
第八條 對臨床試驗用原料藥生產、質量標準或檢驗方法所做的所有變更均應當有記錄，對變更產生的影響做出適當的評估。
第九條 臨床試驗用原料藥的標簽上應當標明“臨床試驗用原料藥”字樣。
第三章 設施與設備
第十條 臨床試驗用原料藥生產所用的設施設備（包括使用小型設施或實驗室），應當有規程確保其經過必要的校準、清潔，以符合預定用途。
第十一條 應當有明確的生產設備操作規程，以確保最大限度降低各種物料處理過程中污染、交叉污染和混淆差錯的風險。
第四章 原材料的控制
第十二條 用于生產臨床試驗用原料藥的原材料應當通過檢驗來評估。對于難以自檢的非關鍵性原材料可憑供應商的分析報告接收，并至少進行鑒別測試。對于有害或有劇毒的原材料，可憑供應商的分析報告接收，并說明理由。
第五章 生 產
第十三條 臨床試驗用原料藥的生產應當使用批生產記錄或其他受控的方式記錄。記錄應當包括原材料和設備的使用情況、生產過程、觀察結果等內容。
第十四條 臨床試驗用原料藥包裝所選用的容器、密封系統、貯存條件應當能有效保證產品在貯存期間的質量。
第十五條 早期臨床試驗用原料藥的生產與商業化生產相比，生產收率不確定，產量波動大，在確保產品質量均一穩定的情況下，可以不要求對產量的變化進行調查。
第六章 質量控制
第十六條 臨床試驗用原料藥檢驗方法的建立應當有足夠的科學依據，并經必要的確認或驗證。
第十七條 應當建立留樣規程，確保每個批次的臨床試驗用原料藥的留樣至少滿足當時的檢驗方法所需的三次全檢量。留樣時間應當不短于相應的臨床試驗藥物制劑的留樣時間。
第十八條 應當制定適當的穩定性考察計劃，樣品經穩定性考察后確定合適的貯藏條件，其檢驗數據應當能有效支持該原料藥用于制劑生產時的質量要求。
第十九條 應當收集穩定性數據用于建立臨床試驗用原料藥的有效期，并規定復驗期或何種情況下需要復驗。
第七章 文 件
第二十條 應當建立文件系統，確保臨床試驗用原料藥的研發和生產中獲得的各種信息資料記錄歸檔并可追溯。
第二十一條 臨床試驗用原料藥分析方法的開發和試驗資料應當有記錄并可追溯。
第二十二條 臨床試驗用原料藥研發、生產過程中所涉及的文件和記錄應當長期保存。
原文鏈接：http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2051/329583.html
