日前，兩款國產新藥出海折戟的消息引發了業界廣泛關注。
在5.1假期，和黃醫藥和君實生物先后披露，已收到美國FDA關于旗下創新藥上市申請的回復信，對外公告中，美國FDA分別駁回了君實PD-1特瑞普利單抗以及和黃醫藥索凡替尼的獲批申請，前者被要求進行一項質控流程變更，后者被拒的理由則更“嚴峻”，FDA表示其“已有的臨床數據不足以支持獲批”。
中國本土藥企今后再探“出海”路，應該怎么走？
“這個結果其實并不意外。其實在信達PD-1受挫的時候，單一國家臨床數據的問題就引發了討論。”博濟醫藥子公司美國漢佛萊法規部高級副總裁高翼，具有豐富中美雙報經驗，他對索凡替尼項目的結果并不意外。
公開資料顯示，索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制劑，在2019年至2020年間，索凡替尼曾先后獲得美國FDA授予孤兒藥資格以及快速通道資格。現如今FDA給出的答復稱目前基于兩項成功的中國Ⅲ期試驗以及一項美國橋接研究的數據包，尚不足以支持藥品在美國獲批。
“種族和地區醫療實踐的差異是藥物臨床結果外推到另一個區域時的重點考量因素，特別是對于美國這種具有非常成熟的創新藥審評系統的國家，能否滿足本土臨床用藥需求是其考量新藥上市的重中之重。”
高翼表示，國藥出海的國際多中心臨床研究已是大勢所趨。“雖然此次FDA也對君實的CMC部分提出了額外要求，但并未質疑其臨床數據。”
然而，這些都是擺在臺面上顯性功夫，此外還有很多“功夫在詩外”的事情要去做。
“從信達到和記黃埔，我們可以看到FDA越來越關注臨床試驗入組患者的多樣性，臨床試驗納入的人群是否具有代表性，以及臨床設計能否反映美國的醫療實踐這些問題。通常FDA都要求申辦方在III期臨床之前遞交臨床多樣性計劃（Clinical Trial Diversity Plan），這就要求申報方在更早期進行MRCT的布局，并且更早更密切地和FDA保持有效的溝通。”高翼如是說。
事實上，我國創新藥不乏出海成功的樣本。2019 年11月，百濟神州研發的首個國產 BTK 抑制劑澤布替尼獲美國 FDA 批準上市，實現中國本土原研抗癌新藥出海“零的突破”，這一消息一度讓醫藥圈為之沸騰。兩年后，2022年2月，傳奇生物宣布其原創CAR-T產品在美獲批的消息再度刷屏醫藥圈，消息公布后，傳奇生物在納斯達克的股價大漲超過12%。
公開資料顯示，澤布替尼的首次獲批基于兩項臨床試驗的有效性數據，分別為中國開展的單臂Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206，以及在澳大利亞開展的全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗BGB-3111-AU-003，值得注意的是，BGB-3111-206隊列中復發難治套細胞淋巴瘤患者的完全緩解率數值達到59%，高于當時已上市的BTK抑制劑伊布替尼或阿卡替尼。支持傳奇生物的CAR-T產品最終獲批的則是一項1b/II期國際多中心試驗，經臨床多重治療后的復發及難治性多發性骨髓瘤患者接受了CAR-T輸注，最終結果顯示，疾病總緩解率、完全緩解率分別為98%、83%。
然而，這種看似成功的前車之鑒，似乎并不被業界看作是他山之石。因為澤布替尼所使用的單臂臨床研究方案，在上月FDA審評PI3K抑制劑中遭到了否定。
對此高翼也談及了自己的看法。“FDA批準一款藥物是基于對風險和收益的綜合評判。RCT從來都是藥物有效性的金標準，單臂臨床和利用替代終點的加速批準，本身結果就帶有很高的不確定性，最終還是要通過IV期臨床驗證這款藥物能否給患者帶來生存獲益。從這里也可以看出Target Product Profile (TPP)的重要性，一款藥物從一開始的差異化定位決定了后續的開發策略，真正解決臨床需求的藥物才能獲得加速開發和批準的機會。”
高翼認為，從單臂臨床試驗的焦慮其實指向了一個國藥出海必須要正視的問題：是否具備產品綜合價值差異化的創新能力。
“這個能力驗證對于國藥出海的臨床試驗設計和最終結果要求很高，在已有同類產品競爭的情況下，該藥必須證明在有效性、安全性以及病人獲益率上具有明顯優勢，對照組試驗應首選當前美國的疾病標準療法，有必要時應開展頭對頭試驗。”
根據相關數據統計，目前至少有13款國產新藥向美國FDA提交了上市申請。在接下來的出海之旅中，百濟神州及康方生物旗下的兩款PD-1產品備受關注，兩款PD-1上市申請已獲受理，且根據百濟神州公告，其PD-1產品上市申請結果預計會在今年7月11日公布。
排著隊拿著“出海”號碼牌的國產創新藥企們會迎來怎樣的結局？未來的國藥出海如何避免鎩羽而歸？對此高翼給出了自己的觀點：
本文作者系博濟醫藥宣傳推廣部部長白洋
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