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博濟醫(yī)藥科技股份有限公司
股票代碼為（300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，是一家為國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、保健品、醫(yī)療器械研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(CRO)的型高新技術企業(yè)，同也提供藥品上市許可持有人(MAH)服務。
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藥品研發(fā)“一站式”服務包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(含中試生產(chǎn))、藥理毒理研究、臨床用藥與模擬劑的生產(chǎn)、臨床試驗、臨床數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、上市后再評價、技
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公司擁有近3000平米的現(xiàn)代化辦公場所，匯聚了超1000名經(jīng)驗豐富，學識淵博，思維敏捷的中高級醫(yī)藥研究人才和注冊法規(guī)專家。
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博濟醫(yī)藥始終堅持“誠實、守信、專業(yè)、權威”的經(jīng)營理念，截至2020年，公司累計為客戶提供臨床研究服務800余項，基本涵蓋了藥物治療的各個專業(yè)領域;累計完成臨床前研究服務500多項。經(jīng)過近二十年的發(fā)展，博濟醫(yī)藥在技術實力、服務質(zhì)量、服務范圍、營業(yè)收入、團隊建設等方面都已躋身我國CRO公司的領先位置，成為我國本土大型CRO公司的龍頭企業(yè)。
政策法規(guī)
快訊|CDE就《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》公開征求意見
作者：cde 時間：2020-05-22 來源：cde

今天（5月22日），CDE官網(wǎng)發(fā)布了《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則（征求意見稿）》。該《征求意見稿》共分為四大章節(jié)，征求意見時限為1個月。


《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則（征求意見稿）》起草說明

為鼓勵創(chuàng)新，幫助申請人更好地準備溝通交流，保障抗腫瘤創(chuàng)新藥以充分科學依據(jù)開展關鍵單臂試驗，藥品審評中心組織撰寫了《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》，形成征求意見稿。現(xiàn)將有關情況說明如下：

一、背景和目的

隨著腫瘤診療領域中精準醫(yī)學的不斷進展，越來越多的新藥是根據(jù)疾病的分子病理學機制，針對特定的靶點而設計，有效性顯著高于傳統(tǒng)的標準化療。單臂試驗設計相比隨機對照試驗不僅可以減少樣本量，也可縮短療效評價時間，顯著縮短臨床研發(fā)時間。因此，許多的企業(yè)希望以單臂試驗支持具有突破性療效藥物的新藥注冊申請（new drug application, NDA）。

為鼓勵創(chuàng)新，幫助申請人更好地準備溝通交流，并與中心更高效地溝通，制定了本指導原則，以期為計劃以單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流提供資料準備建議和技術指導。

二、起草過程
本指導原則由化藥臨床一部牽頭，自2020年4月啟動，2020年5月形成初稿，經(jīng)藥審中心內(nèi)部討論，技術委員會審核，征求部分業(yè)內(nèi)專家意見，形成征求意見稿。

三、主要內(nèi)容與說明

本指導原則從資料準備，溝通交流會議討論的核心問題，以及會后要求三個方面，針對單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥，與中心進行關鍵試驗前臨床方面溝通交流的準備，闡述當前技術審評部門的建議。本指導原則適用于創(chuàng)新抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細胞治療和基因治療產(chǎn)品。未來，我們也會根據(jù)審評實際和研發(fā)的發(fā)展，不斷豐富和完善本指導原則。

單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則（征求意見稿）


目錄
一、背景
二、資料準備
三、溝通交流會議討論的核心問題
1、前期安全性數(shù)據(jù)
2、單臂試驗可行性
3、關鍵試驗方案設計
4、IRC章程
5、預期注冊條件
6、其他問題
四、會后要求

一、背景


隨著腫瘤診療領域中精準醫(yī)學的不斷進展，患者人群的定義逐步由原來的組織學分型發(fā)展到分子分型，因此，一些特定分子分型的患者人數(shù)顯著少于既往由組織學分型界定的患者數(shù)量；另一方面，藥物研發(fā)技術水平不斷提高，越來越多的新藥是根據(jù)疾病的分子病理學機制針對特定的靶點而設計，有效性顯著高于傳統(tǒng)的標準化療。通常，單臂試驗（single arm trial, SAT）設計相比隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）不僅可以減少樣本量，也可縮短療效評價時間，顯著縮短臨床研發(fā)時間。因此，越來越多的企業(yè)希望以單臂試驗支持具有突破性療效藥物的新藥注冊申請（new drug application, NDA）。

根據(jù)藥品注冊管理辦法（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號）第十六條，申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關鍵階段，可以就重大問題與藥品審評中心等專業(yè)技術機構進行溝通交流。為切實鼓勵創(chuàng)新，保障抗腫瘤創(chuàng)新藥以充分科學依據(jù)開展關鍵單臂試驗，幫助申請人提高研發(fā)效率并與中心更高效地溝通，制定本指導原則，以期為計劃以單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流提供資料準備建議和技術指導。

本指導原則適用于創(chuàng)新抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細胞治療和基因治療產(chǎn)品。

本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學試驗的進展，本指導原則中的相關內(nèi)容將不斷完善與更新。

應用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關指導原則。

二、資料準備


申請人應在申請溝通交流前準備（但不限于）以下資料：

1、已開展的臨床試驗概況。需包含詳細試驗設計（至少包括題目、試驗人群、給藥設計、樣本量和試驗終點等）和試驗實施狀態(tài)；已獲得的初步試驗數(shù)據(jù)需一并提供。

2、早期試驗安全性和耐受性數(shù)據(jù)分析。建議包括耐受性特征（如劑量限制性毒性）、主要不良反應，重要器官毒性，以及劑量-暴露量-不良反應特征等。建議參照安全性總結報告的撰寫原則，進行簡要概括。

3、早期試驗所有臨床藥理學試驗數(shù)據(jù)。建議總結本品單次及多次給藥的PK特征、劑量-暴露量-效應分析結果，闡明關鍵試驗中劑量選擇依據(jù)。

4、早期試驗獲得的有效性數(shù)據(jù)分析。建議包括所有劑量的有效性結果，關鍵試驗擬采用劑量的有效性數(shù)據(jù)，目標適應癥在關鍵試驗擬采用劑量下的有效性數(shù)據(jù)。

5、如計劃依據(jù)明確的療效預測生物標志物選擇人群，需提供早期試驗中對目標療效預測生物標志物的概念驗證試驗結果；提供針對目標療效預測生物標志物的檢測方法和/或伴隨診斷開發(fā)計劃。

6、目標適應癥的疾病背景數(shù)據(jù)。需對國內(nèi)外標準治療療效進行系統(tǒng)性回顧，提供能夠反映歷史治療療效水平的數(shù)據(jù)。

7、闡述本品在目標適應癥中的潛在臨床優(yōu)勢，對采用單臂試驗支持注冊的可行性進行分析。

8、詳細的單臂試驗方案設計（至少包括詳細的入排標準、主要療效終點、次要終點、治療方式、樣本量和統(tǒng)計假設等）；以及確證性試驗的初步計劃。

9、獨立評審委員會（independent review committee, IRC）評估章程；可提供影像評估機構的信息和該機構已評估過的注冊試驗項目。

10、其它申請人希望提供的資料。

申請人應在提交溝通交流前自行對資料的完整性進行評估，在資料準備完整充分的前提下，提交溝通交流申請。

三、溝通交流會議討論的核心問題



1、前期安全性數(shù)據(jù)


會議將基于產(chǎn)品自身的早期臨床試驗數(shù)據(jù)，關注產(chǎn)品是否存在嚴重影響臨床研發(fā)的安全性問題。

2、劑量選擇

申請人需根據(jù)本品的前期臨床試驗數(shù)據(jù)，綜合臨床藥理學試驗結果，進行劑量-暴露量-效應分析（包括藥效學指標、安全性、耐受性和有效性等維度），提供關鍵試驗擬采用劑量的合理性證據(jù)。

3、單臂試驗可行性


隨機、盲法、平行對照試驗是確證藥物安全有效性的金標準，因此，如期望采用單臂試驗支持加速批準上市應充分評估其可行性。應結合目標適應癥當前的治療現(xiàn)狀、歷史數(shù)據(jù)的可靠性、亟待解決的臨床需求，以及本品已獲得的安全有效性數(shù)據(jù)，擬定進入關鍵試驗劑量的有效性對臨床獲益的預期，綜合考慮。

原則上，單臂試驗適用于在嚴重危及生命且尚無有效治療手段的難治疾病背景下，具有突破性療效的單藥治療；將重點評估新藥療效是否具備顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療的潛力，值得采用單臂試驗加速研發(fā)。對于具有突破性療效的創(chuàng)新藥物，申請人可自評估符合“突破性治療”的條件后，參照相關程序申請認定。聯(lián)合用藥需證明各單藥對療效的貢獻，通常關鍵試驗不適合采用單臂設計。

由于有效性是考慮是否可以采用單臂設計的關鍵要素之一，因此，重點關注本品前期有效性數(shù)據(jù)是否足以支持進入關鍵試驗；不同適應癥各具特點，因此對前期有效性數(shù)據(jù)樣本量的要求有所不同，在發(fā)病率相對較高，患者數(shù)量相對較多的人群，例如晚期非小細胞肺癌中的T790M突變患者，通常要求具備50~60例關鍵試驗劑量受試者的有效性證據(jù)，如果屬于發(fā)病率較低的疾病類型，例如淋巴瘤中一個罕見的特定亞型，也應要求具備20~30例受試者的有效性證據(jù)。通常這些前期數(shù)據(jù)不納入關鍵單臂試驗中。

經(jīng)討論符合進入關鍵單臂試驗條件的新藥，將進一步討論如下內(nèi)容。

4、關鍵試驗方案設計


（1）人群定義

明確關鍵單臂注冊試驗中對于“復發(fā)/難治”受試者的定義。定義的要素通常包括：既往接受過的治療方案、治療線數(shù)、治療周期數(shù)（某些惡性腫瘤還需明確既往某藥物累積劑量）、疾病復發(fā)/進展時間或距離末次治療時間（某些惡性腫瘤需注意區(qū)別早期復發(fā)和遠期復發(fā)人群）。

單臂注冊試驗的人群定義，應體現(xiàn)出“充分治療、已無有效治療手段”的特點。例如，對于復發(fā)性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，目前要求在復發(fā)前12個月內(nèi)至少接受過二線化療；距離末次治療12個月以上復發(fā)的人群，仍有可能通過重新接受前一線治療獲得緩解，因此不應納入單臂注冊試驗。再如，對于難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，目前要求療程≥2周期未達到部分緩解（partial response，PR），或者療程≥4周期未達完全緩解（complete response，CR），如受試者在某化療方案經(jīng)過1個療程后因不耐受即換方案，此時不應被判定為“難治”，且該化療方案也不應被視為一個治療線。

（2）有效性

關鍵單臂試驗的有效性評估，需關注以下要點：

終點選擇：單臂試驗通常選擇客觀緩解率（objective response rate，ORR）作為主要終點。在實體瘤中，ORR一般由部分緩解（PR）及完全緩解（CR）構成。部分腫瘤（如血液腫瘤）可能有所不同，因此需在溝通交流中明確主要終點的具體定義。

在考慮終點指標的選擇時，還應充分考慮不同類型藥物的作用特點，例如免疫治療藥物在目前尚未明確生物標記物細分患者的情況下，難以獲得與分子靶向藥相似的高緩解率，因此，僅考慮ORR和持續(xù)時間并不能充分反應有效性，還應關注藥物持續(xù)作用帶來的獲益和風險，將12個月或是更長時間的生存率作為重要的有效性指標予以評估。

評估標準和訪視計劃：根據(jù)目標適應癥和藥物特征，選擇國際上廣泛采用的療效評估標準，并在方案中予以明確。根據(jù)適應癥的臨床實踐和產(chǎn)品特點制定訪視和隨訪計劃。

療效的歷史對照：根據(jù)目標適應癥歷史對照數(shù)據(jù)的依據(jù)，明確關鍵單臂試驗有效性的統(tǒng)計假設，并達成共識。

有效性分析集：單臂試驗的有效性分析集應以ITT原則為參考；溝通交流中需明確有效性分析集的定義并達成共識。

敏感性分析要求：結合適應癥和產(chǎn)品特征，必要時將對敏感性分析提出要求。申請人最終應對有效性結果，開展包含但不限于溝通交流中明確的敏感性分析。

（3）安全性

對于采用單臂設計作為關鍵試驗支持注冊的情況，需充分考慮對新藥安全性評價的要求。在采用單臂設計時，如按照統(tǒng)計學假設計算出的樣本量較小，需考慮為滿足安全性評價增加樣本量或者啟動其他研究。

5、IRC章程


通常單臂試驗要求以IRC評估的有效性作為主要療效終點。申請人需提供IRC章程，核心為IRC的評估機制和評估流程，參照中心已發(fā)布的《抗腫瘤藥臨床試驗影像終點程序標準技術指導原則》合理設計，保障評估結果的獨立性、客觀性和穩(wěn)定性。會議將討論IRC章程的科學性。

6、預期注冊條件


在關鍵性試驗開展前，應對未來注冊申報的條件予以明確，通常關注以下幾點：

（1）有效性評價的時間要求：將根據(jù)疾病特點和不同產(chǎn)品機制的特征，對有效性評價的隨訪時間提出要求，并以此明確遞交NDA時應具備的最低隨訪時間，以及NDA審評過程中需要更新遞交的數(shù)據(jù)。

（2）安全性評價的暴露量要求：根據(jù)不同適應癥的發(fā)病率情況，明確遞交NDA申請時對安全性暴露量的要求。通常情況，在擬上市及以上劑量的暴露超過300例患者，方能觀察到新藥在該適應癥的常見不良反應及總體安全性特征，用于制定說明書中安全性相關內(nèi)容及上市后風險控制計劃；暴露人群的組成以及暴露人群接受的劑量，將根據(jù)不同適應癥的特征具體要求，例如，治療晚期非小細胞肺癌的創(chuàng)新藥在遞交上市申請時目標劑量及以上的暴露量需具備300例；在一些發(fā)病率相對較低的瘤種和人群，不對暴露人群的組成和劑量作出具體要求，但整體暴露量仍需滿足300例。

（3）確證性試驗方案及實施計劃：將討論擬支持完全批準的確證性試驗的方案設計。在本次溝通時，至少應具備初步的試驗設計及實施計劃。計劃同步開展確證性試驗的申請人，建議在本次會議時準備詳細的確證性試驗的方案及實施計劃。

7、其他問題


結合產(chǎn)品特征，對其它可能影響研發(fā)和注冊的潛在問題（如是否需要伴隨診斷等），予以討論。

四、會后要求


申請人應在會后對會議中雙方確認存在的關鍵科學問題及時答復（例如劑量合理性問題等）；應在問題解決后，再開展關鍵性試驗。雙方基于會議討論內(nèi)容和申請人會后補充回復的內(nèi)容形成會議紀要。申請人應根據(jù)會議紀要共識開展后續(xù)試驗。
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