-ADA總體發(fā)生率：治療增強和治療引起ADA陽性受試者的總和，除以可評估受試者的總數(shù)，而得出的百分比。不包括給藥后沒有任何樣本供評估，基線陽性的受試者。
-治療引起的ADA發(fā)生率：治療引起ADA陽性受試者總數(shù)，除以可評估的，基線ADA陰性的受試者總數(shù)，而得出的百分比。此外，需要報告此組受試者滴度的峰值和范圍（中位數(shù)、IQR）。
•中和性ADA：如果適用的話，按上文所述分析報告預先存在的NAb、增強和發(fā)生率。如果ADA在所有受試者中都是中和性ADA，則無需作單獨的分析。
•ADA動力學：ADA出現(xiàn)的時機及其持續(xù)時間對于臨床醫(yī)生監(jiān)測治療的進展非常有用。抗體的持續(xù)性在幾個病例中顯示與臨床效應相關聯(lián)。
對藥物開發(fā)人員而言，關于ADA動力學知識有助于優(yōu)化同一生物藥后續(xù)研究中的采樣計劃，以及作為藥物上市后藥物警戒計劃的一部分，助力ADA監(jiān)測計劃的優(yōu)化、風險的管理和緩解。
ADA動力學的圖像表示是最有用的。例如，圖1中說明了ADA開始和ADA持續(xù)時間的雙變量圖；圖2中所示為瞬時態(tài)與持續(xù)性ADA頻率圖。當ADA陽性受試者數(shù)量較多（例如≥20），并且研究持續(xù)時間足夠長，足以識別其發(fā)育后持久性抗體（例如≥1年）時，這些類型的圖表蘊含的信息最豐富。
圖1.治療引起的ADA動力學: 發(fā)生和持續(xù)時間。ADA陽性結果持續(xù)時間與ADA發(fā)生時間的示意圖。垂直和水平網(wǎng)格線繪制在分布的四分位數(shù)處：這有助于確定ADA的持續(xù)性或瞬時性是否與在患者中觀察到ADA的時間相關。為了保證評估的準確性，只有那些ADA始發(fā)時間是上次訪問前至少16周，或者在上次訪問時或之前是ADA陰性的患者，才應列入此圖。在解釋此示意圖時，應牢記在較晚的ADA始發(fā)時間的最大持續(xù)時間將按比例減少。圖中的符號可以指示所選擇的變量（本例中是劑量），臨床效應，如：對療效的影響（例如：是，否，和研究中斷），不良反應（例如：是，否，和研究中斷）等。
當樣本量足夠大時，還建議對結果進行更多的統(tǒng)計描述。這種客觀的方法可以防止由于主觀偏見而曲解結果。但值得注意的是，對于樣本量大小的評估應根據(jù)具體情況判斷，也要取決于臨床研究的設計。建議采用以下計算方法：
（a）ADA的始發(fā)（Onset）：指在研究中初次給藥到發(fā)現(xiàn)第一例治療引起ADA的時間段。使用實際經(jīng)過的時間是計算該時間段的理想選擇，不過使用最初設定的研究時間段也是可行的。計算“ADA 出現(xiàn)的時間中位值（median time to ADAdevelopment）”和四分位數(shù) Q1 和 Q3，可以分別用來解釋50%、25%和75%的ADA陽性受試者的ADA始發(fā)時間。分析ADA始發(fā)相關的其他參數(shù)可以是：“到ADA始發(fā)的給藥次數(shù)"或 "到ADA始發(fā)的藥物暴露天數(shù)”。
（b）ADA的持續(xù)時間：指藥物引起的ADA的壽命。計算和報告誘導發(fā)生的ADA響應的中位持續(xù)時間和IQR，對于評估其與臨床效果的相關性，是最客觀的方法。但粗略地將 ADA 分類為瞬時性與持續(xù)性的方法占主導地位。雖然沒有必要使用此類術語進行分類，但在應用這些術語時，使用統(tǒng)一定義就變得非常重要了。因為天然（內源性）的人類IgG1，IgG2和IgG4的半衰期大約在21-25天左右，五個半衰期大約等于16周。如果ADA只被藥物誘導產(chǎn)生，并且從未被重新刺激或增強（一種"瞬時態(tài)"抗體），它將受人體的天然清除機制的約束。因此，ADA預計將在五個半衰期之后被完全清除（實際上只剩下微不足道的3%）。因此，可以用此現(xiàn)象區(qū)分瞬時性（血清返還sero-reverting）與持續(xù)性ADA，并建議用以下方法來評估ADA的持續(xù)時間:
• 瞬時性 ADA 響應：
–藥物治療引起的ADA在治療或后續(xù)觀察期間只在一個采樣時間點檢測到（不包括最后一個采樣時間點，除非在之后被證明無法檢測到），否則應視為持續(xù)性的，或：
–藥物治療引起的ADA在治療期間（包括隨訪期，如果有的話）有兩個或兩個以上采樣時間點被檢測到，其中第一個和最后一個ADA陽性樣本（無論中間有任何陰性樣本）是小于16周的時間段間隔，并且受試者在最后一個采樣時間點是ADA陰性。
• 持續(xù)性 ADA 響應：
–藥物治療引起的ADA在治療期間（包括隨訪期）有兩個或兩個以上采樣時間點被檢測到，其中第一個和最后一個ADA陽性樣本（無論中間有任何陰性樣本）間隔有16周或更長，或：
–藥物治療引起的ADA發(fā)生率僅在治療研究期的最后一個采樣時間點，或者與上一個ADA陰性的間隔不到16周的采樣時間點。雖然很少見，但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主導地位，則應用5周（而不是16周）的時間段來修改瞬時性和持續(xù)性ADA的定義。這是因為IgG3和IgA的半衰期比其他IgG短（IgG3為7天，IgM和IgA為5天）。
請注意，治療增強的ADA被排除在ADA動力學分析之外，因為這種類型的免疫反應在機制上有所不同。在預先存在的ADA非常普遍的情況下，單獨描述增強ADA的動力學可能很有用。這時，無需將ADA響應分為瞬時性（transient）和持續(xù)性響應。計算ADA的中位持續(xù)時間和四分位數(shù)（Q1和Q3）后就可以分別描述50%、25%和75%的ADA陽性受試者的ADA持續(xù)時間。四分位數(shù)方法可以更好地闡明ADA持續(xù)時間與臨床效應之間的關系（如果有的話）。最后一點，將瞬時性和持續(xù)性抗體分別定義為在研究結束前消失和在最后研究時間點仍然存在的抗體，是不太合適的，這是因為瞬時性和持續(xù)性ADA的定義將取決于臨床研究的長度，而并非ADA實際持續(xù)的時間。如果使用這樣的定義，較長的臨床研究會將ADA的性質偏頗地判斷為"瞬時性抗體"。
• NAb 發(fā)生率和動力學：
當研究結果表明：受試者可以根據(jù)他們是否擁有NAb與non-NAb 而分組時，可以運用上文所述方式，分別詳細考察每個組NAb的發(fā)生率和動力學。
• 交叉反應性：
當生物藥物分子與內源性蛋白（全部或部分）相同或幾乎相同時，評估ADA與內源性蛋白的交叉反應性非常重要，因為人們越來越擔心這種ADA可能導致以內源性蛋白質耗盡為特征的自身免疫性綜合征。將具有交叉反應性的ADA和對藥物分子的ADA滴度和動力學進行比較會有助于評估相關疾病的惡化。
圖2.治療引起的ADA發(fā)生動力學: 一個研究實例中的瞬時和持續(xù)ADA免疫反應的發(fā)展。每一點表示在所示發(fā)病時間出現(xiàn)ADA的受試者的百分比，其持續(xù)時間可能是短暫的或持久的。在此示例中，10%的受試者有 2個月的ADA始發(fā)時間，其中4%具有瞬時性ADA響應，6%具有持續(xù)性 ADA響應。類似的，在6個月的ADA始發(fā)時間，0.5%有瞬態(tài)ADA響應，5.5%有持續(xù)的ADA響應。該圖的橫軸也可以使用劑量。
可以使用替代方法描述這些ADA的屬性。但是需注意的是，主觀性的術語應該避免，因為它們可能被錯誤地解釋為暗示與臨床效應某種程度的關聯(lián)性。例如，ADA陽性人群的滴度可以報告為中位數(shù)和四分位數(shù)范圍（IQR），但不宜使用諸如“高”或“低”等詞語，因為人們可能錯誤地認為高滴度的抗體與臨床效應相關（即引起不良事件），而低滴度的抗體則不會（即良性）。
圖3.ADA滴度動力學。研究中隨時間變化的這種滴度圖有助于確定ADA水平在治療過程中是否隨時間而變化。每個框圖表示滴度范圍、Q1、中位數(shù)（Q2）、Q3，不包括異常值（星標）。
ADA數(shù)據(jù)可以酌情以表格、文本或圖像等形式顯示。其中，以表格形式提供原始數(shù)據(jù)可以幫助監(jiān)管機構能夠進行獨立的分析，以驗證所提交的結果。當在表格中提供樣本分析結果時，最好包括：受試者識別號、臨床站點識別號（姓名或編號）、計劃的隨訪或給藥訪問（預定時間點）、給藥劑量/頻率、樣本采集日期（實際時間點）、測定的藥物血清濃度、樣本ADA的狀態(tài)和滴度、中和能力狀態(tài)等。ADA陽性受試者數(shù)量很少的研究可能會限制某些數(shù)據(jù)分析的進行。
總結與前瞻
此文為本《蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告》系列的第一篇，包含相關定義和術語、ADA免疫反應的特點以及其臨床相關性分析。后續(xù)文章將涉及ADA狀態(tài)與PK/PD，臨床安全性和療效的關系。
特別聲明
本文如有疏漏和誤讀相關指南和數(shù)據(jù)的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經(jīng)發(fā)表學術期刊、官方網(wǎng)絡報道等公開渠道，不涉及任何保密信息。參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。
參 考 文 獻
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博濟醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫(yī)學、項目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、生物樣本檢測在內的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟醫(yī)藥服務的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產(chǎn)批件超過80項。在有豐富的臨床試驗服務經(jīng)驗，服務項目涵蓋臨床研究各個領域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。
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