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行業動態
不可忽視!新冠肺炎伴發不同程度肝臟損傷!
作者:高文 時間:2020-02-28 來源:博濟醫藥

2019年底以來的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情引發了世界各國政府和科學家的強烈關注,其中COVID-19臨床基礎研究已經成為國際醫學界的一項最緊迫和重大的課題。越來越多數據和證據表明,新型冠狀病毒(2019-nCoV)不僅僅靶向并感染肺部,它還可能直接或者間接損傷多器官,導致多器官功能障礙。


博濟醫藥創新藥研發服務中心副研究員高文博士收集和匯總了最新發表的文獻,為大家分享了2019-nCoV對人體肝臟損傷這一主題。






COVID-19患者肝功能異常


自2019年12月以來,中國、日本、韓國、意大利、伊朗等國家相繼爆發了新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情。截至2月27日,全球累計確診COVID-19患者已超過80000例,累計死亡人數逼近3000人。


一項關于COVID-19的流行病學和臨床特征研究統計了武漢金銀潭醫院的99名患者的數據,43例出現不同程度的肝功能異常。ALT或AST均高于正常范圍,其中1例表現為嚴重肝損傷(ALT 7590 U/L,AST 1445 U/L)[1]。


另一項305例病人研究發現,有25%和31.9%的患者分別表現出ALT、AST水平異常,2%的患者出現膽紅素水平升高,1例患者ALT(385 U/L)、AST(588 U/L)顯著升高,同時發現這例ALP、GGT也顯著升高[2]。


鐘南山院士團隊發表的1099例確診病例的臨床數據研究也發現ALT、AST異常升高,比率分別為22.2%和21.3%,總膽紅素升高的比率為10.5%,重癥患者肝酶升高更顯著[3]。


另一個研究團隊對52例COVID-19危重患者的病情進展和結局的研究發現,大部分患者存在多器官功能損害,其中肝功能障礙15例(29%),然而這些患者在確診前并無或未診斷慢性肝病病史[4]。

全球首例COVID-19病理解剖報告稱COVID-19的病理特征與SARS和MERS冠狀病毒感染的病理特征非常相似,COVID-19患者的肝活檢病理標本顯示中度微血管脂肪變性以及輕度的肝小葉匯管區活動性炎癥[5]。越來越多證據表明COVID-9伴發不同階段和不同程度肝臟損傷。




2019-nCoV肝臟損傷相關機制探討


肺部是2019-nCoV最明確最直接的靶器官,但肝臟是否會被2019-nCoV感染直接導致肝臟損傷是目前關注點之一。

復旦大學附屬中山醫院院長、中科院院士樊嘉的團隊在研究中發現肝臟膽管細胞群ACE2表達水平與肺泡2型細胞相當,較肝細胞ACE2表達水平高20倍[16]。由于膽管細胞在肝再生和免疫反應中起關鍵作用,因此膽管細胞的感染而不是肝細胞可能是引發肝臟損傷的原因。

但近期有實驗室通過小鼠半肝切除急性肝損傷模型證實肝損傷后肝細胞ACE2的確上調表達,作者因此假設新生的肝細胞攜帶血竇側表達的ACE2,從而表現出對2019-nCoV病毒易感性[17]。但確定肝臟是2019-nCOV的靶器官還需要更多的證據。

許多學者探討了細胞因子風暴綜合征(cytokine storm syndrome,CSS)和藥物性肝損傷(Drug-Induced Liver Injury ,DILI)導致COVID-19患者肝酶的升高。CSS臨床表現包括肝臟腫大以及血清轉氨酶和膽紅素升高,目前被認為是輕癥向重癥和危重癥轉換的一個重要節點,同時也是危重死亡的一個原因[18]。








促炎細胞因子如TNF、IL-18可導致肝臟、肌肉、心臟和腎臟等多器官損傷,由肺炎引起的全身性炎癥反應與病毒誘導的細胞毒性作用協同作用也可能是COVID-19引起肝損傷的因素之一[19]。

ACE2在小腸、十二指腸、結腸有表達,因此腸道系統也可能是2019-nCoV的靶器官。COVID-19以腹瀉、嘔吐作為首發癥狀的很少見[3],但79.1%(159/201)的患者會在起病后1~10天開始出現消化道癥狀[2]。另一項社區獲得性病例分析報道39.6%(55/139)的患者在起病后6~11內表現出胃腸道癥狀[20]。

消化道癥狀部分反映了腸道菌群紊亂,與其相關內毒素血癥、高氨血癥等更有可能與患者血清轉氨酶增高、肝臟損傷有關[21],同時極有可能導致原有肝臟疾病的進一步惡化。

不少專家認為,2019-nCoV肝損傷發病機理與SARS肝損傷有一定相似性。2003年SARS疫情期間,患者的肝酶異常也很常見。ALT升高出現較早恢復慢并呈自限性,AST僅有輕微升高且也很快恢復正常[6],只有少數SARS病人恢復后肝功能仍不正常[7]。

SARS患者的肝臟大體解剖會發現肝臟不同程度的增大,輕度脂肪變性;病理發現肝竇內皮細胞輕度增殖,線粒體腫脹及空泡化,Kupffer細胞明顯增生,肝臟輕中度淋巴細胞浸潤,并且出現肝竇內血小板、粒細胞與Kupffer細胞及肝竇內皮黏附現象[8, 9]。值得注意的是,3例SARS患者肝組織的冠狀病毒RT-PCR檢測均呈陽性[8]。

此外,國內的6例SARS死亡病例的肝臟超微病理研究中,在肝細胞、Kupffer細胞等肝臟結構中均發現冠狀病毒樣顆粒[9]。這些結果直接證明SARSr-CoV直接感染肝臟可能是導致肝損傷的重要因素之一。




由于SARSr-CoV感染引起的免疫應答在肺炎以及急性肺損傷中起著至關重要的作用[10],肝功能障礙與肺炎的嚴重程度之間存在相關性,因此免疫損傷也被認為是SARS肝功能障礙的原因之一[11]。低氧血癥以及血管內皮損傷等因素可能影響肝臟供血,會導致肝細胞壞死[12]。此外,SARS患者多伴有代謝性酸中毒、糖代謝異常和內毒素等,也可能影響肝臟功能[13]。這些研究成果對于COVID-19導致肝功能異常的研究可能有重要參考意義。


2019-nCoV肝損傷的
國家權威機構舉措


此前,國家衛健委發布的試行第五版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中已明確提出新冠肺炎患者會出現肝酶異常現象[14],也有專家呼吁在COVID-19臨床評估中應持續肝功能監測。

在試行第六版《診療方案》中,雖然仍建議試用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林作為抗病毒治療方法,但同時也明確指出洛匹那韋/利托那韋相關的肝功能損害問題[15],肝功能異常者應慎用利巴韋林。臨床醫生在患者治療期間以及治愈后非常關注肝功能的異常及恢復情況,同時對于具有肝臟基礎疾病(病毒性肝炎、脂肪性肝病等)的患者應謹慎用藥。



小結:

總之,2019-nCoV通過免疫等不同機理不僅主要引起肺部感染,同時導致全身多臟器功能障礙,包括肝臟。但目前對于COVID-19導致肝臟和其它器官損傷的機制尚不清楚。從臨床意義來講,對于COVID-19患者尤其是具有肝臟基礎疾病的患者,應在治療COVID-19期間以及治愈后密切監測肝臟功能,及時調整治療方案,防治繼發性肝損傷或肝病的不良進展。


參考文獻

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2.方丹, 馬敬東, 官佳輪, 等. 武漢地區新型冠狀病毒肺炎住院患者消化系統表現的單中心、描述性研究. 中華消化雜志 2020, 40(3). DOI:10.3760/cma.j.issn. 0254-1432.2020.03.000.
3.Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. medRxiv 2020; posted Feb 9. DOI:10.1101/2020.02.06.20020974.

4.Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine 2020; published online Feb 24. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30079-5.

5.Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine 2020; published online Feb 17. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

6.盧業成, 尹熾標, 唐小平, 等. 250例SARS患者肝功能損害的臨床分析. 中國現代醫學雜志 2004,14(23): 121-123.

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8.Chau T, Lee K, Yao H, et al. SARS-associated viral hepatitis caused by a novel coronavirus: Report of three cases. HEPATOLOGY 2004, 39(2): 302-310.

9.陸江陽, 趙景民, 李寧, 等. 嚴重急性呼吸綜合征全身多臟器超微病理學觀察. 診斷病理學雜志 2003, 10(4): 63-68.

10.Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars in Immunopathology 2017, 39(5):529-539.

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12.蔡玲, 張泰昌, 張玫. SARS低氧血癥與肝轉氨酶的關系. 北京醫學 2004,26(4): 236-237.

13.關玉娟, 唐小平, 尹熾標, 等. SARS患者的肝臟損害. 中國危重病急救醫學 2004, 16(5): 267-270.

14.關于印發新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)的通知[2020-02-05].

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/3b09b894ac9b4204a79db5b8912d4440.shtml.

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17.關貴文, 高林, 王建文, et al. 新型冠狀病毒感染肺炎患者肝酶異常的機制探究. 中華肝臟病雜志 2020, 28(2): 100-106.
18.2月15日15時:國務院聯防聯控機制介紹藥物研發和科研攻關最新進展情況[2020-02-15].

http://www.gov.cn/xinwen/gwylflkjz16/index.htm.
19.Xu D, Zhang H, Gong H, et al. Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak: a study based on single-cell transcriptome analysis. Preprints 2020; posted Feb 23, 2020020331.

20.Zhang J, Dong X, Cao Y, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected by SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020; published online Feb 19. DOI: 10.1111/all.14238.

21.孫超, 范建高. 重視新冠肺炎患者肝損傷的防治(愛肝聯盟)[2020-02-08].

https://mp.weixin.qq.com/s/aPrRESf4PW4FU8iiLZRIyQ.


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