日前,兩款國產新藥出海折戟的消息引發了業界廣泛關注。 在5.1假期,和黃醫藥和君實生物先后披露,已收到美國FDA關于旗下創新藥上市申請的回復信,對外公告中,美國FDA分別駁回了君實PD-1特瑞普利單抗以及和黃醫藥索凡替尼的獲批申請,前者被要求進行一項質控流程變更,后者被拒的理由則更“嚴峻”,FDA表示其“已有的臨床數據不足以支持獲批”。 中國本土藥企今后再探“出海”路,應該怎么走?“這個結果其實并不意外。其實在信達PD-1受挫的時候,單一國家臨床數據的問題就引發了討論。”博濟醫藥子公司美國漢佛萊法規部高級副總裁高翼,具有豐富中美雙報經驗,他對索凡替尼項目的結果并不意外。 公開資料顯示,索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制劑,在2019年至2020年間,索凡替尼曾先后獲得美國FDA授予孤兒藥資格以及快速通道資格。現如今FDA給出的答復稱目前基于兩項成功的中國Ⅲ期試驗以及一項美國橋接研究的數據包,尚不足以支持藥品在美國獲批。 “種族和地區醫療實踐的差異是藥物臨床結果外推到另一個區域時的重點考量因素,特別是對于美國這種具有非常成熟的創新藥審評系統的國家,能否滿足本土臨床用藥需求是其考量新藥上市的重中之重。” 高翼表示,國藥出海的國際多中心臨床研究已是大勢所趨。“雖然此次FDA也對君實的CMC部分提出了額外要求,但并未質疑其臨床數據。” 然而,這些都是擺在臺面上顯性功夫,此外還有很多“功夫在詩外”的事情要去做。 “從信達到和記黃埔,我們可以看到FDA越來越關注臨床試驗入組患者的多樣性,臨床試驗納入的人群是否具有代表性,以及臨床設計能否反映美國的醫療實踐這些問題。通常FDA都要求申辦方在III期臨床之前遞交臨床多樣性計劃(Clinical Trial Diversity Plan),這就要求申報方在更早期進行MRCT的布局,并且更早更密切地和FDA保持有效的溝通。”高翼如是說。事實上,我國創新藥不乏出海成功的樣本。2019 年11月,百濟神州研發的首個國產 BTK 抑制劑澤布替尼獲美國 FDA 批準上市,實現中國本土原研抗癌新藥出海“零的突破”,這一消息一度讓醫藥圈為之沸騰。兩年后,2022年2月,傳奇生物宣布其原創CAR-T產品在美獲批的消息再度刷屏醫藥圈,消息公布后,傳奇生物在納斯達克的股價大漲超過12%。公開資料顯示,澤布替尼的首次獲批基于兩項臨床試驗的有效性數據,分別為中國開展的單臂Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206,以及在澳大利亞開展的全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗BGB-3111-AU-003,值得注意的是,BGB-3111-206隊列中復發難治套細胞淋巴瘤患者的完全緩解率數值達到59%,高于當時已上市的BTK抑制劑伊布替尼或阿卡替尼。支持傳奇生物的CAR-T產品最終獲批的則是一項1b/II期國際多中心試驗,經臨床多重治療后的復發及難治性多發性骨髓瘤患者接受了CAR-T輸注,最終結果顯示,疾病總緩解率、完全緩解率分別為98%、83%。 然而,這種看似成功的前車之鑒,似乎并不被業界看作是他山之石。因為澤布替尼所使用的單臂臨床研究方案,在上月FDA審評PI3K抑制劑中遭到了否定。 對此高翼也談及了自己的看法。“FDA批準一款藥物是基于對風險和收益的綜合評判。RCT從來都是藥物有效性的金標準,單臂臨床和利用替代終點的加速批準,本身結果就帶有很高的不確定性,最終還是要通過IV期臨床驗證這款藥物能否給患者帶來生存獲益。從這里也可以看出Target Product Profile (TPP)的重要性,一款藥物從一開始的差異化定位決定了后續的開發策略,真正解決臨床需求的藥物才能獲得加速開發和批準的機會。” 高翼認為,從單臂臨床試驗的焦慮其實指向了一個國藥出海必須要正視的問題:是否具備產品綜合價值差異化的創新能力。 “這個能力驗證對于國藥出海的臨床試驗設計和最終結果要求很高,在已有同類產品競爭的情況下,該藥必須證明在有效性、安全性以及病人獲益率上具有明顯優勢,對照組試驗應首選當前美國的疾病標準療法,有必要時應開展頭對頭試驗。” 根據相關數據統計,目前至少有13款國產新藥向美國FDA提交了上市申請。在接下來的出海之旅中,百濟神州及康方生物旗下的兩款PD-1產品備受關注,兩款PD-1上市申請已獲受理,且根據百濟神州公告,其PD-1產品上市申請結果預計會在今年7月11日公布。 排著隊拿著“出海”號碼牌的國產創新藥企們會迎來怎樣的結局?未來的國藥出海如何避免鎩羽而歸?對此高翼給出了自己的觀點:本文作者系博濟醫藥宣傳推廣部部長白洋 關于博濟醫藥:新藥&醫療器械一站式綜合服務CRO 博濟醫藥科技股份有限公司(簡稱“博濟醫藥”, 股票代碼為300404)創建于2002年,2015年在深圳創業板上市,注冊資本金2.61億元,是一家為國內外醫藥企業提供藥品、醫療器械研發與生產全流程“一站式”外包服務(CRO+CDMO)的新型高新技術企業。公司擁有5.1萬平方米的現代化辦公、實驗和生產場所,目前有超1000名員工,旗下擁有二十多家全資、控股子公司以及十余家關聯業務的參股公司;目前獲得中國醫藥外包公司10強、廣州市科技小巨人企業、廣東省誠信示范企業、廣州市著名商標、中國最具投資價值企業50強、中國醫藥質量管理協會CRO分會會長單位等榮譽稱號;是國內僅有的兩家全流程服務CRO之一,也是以臨床試驗為主要業務的CRO上市公司之一。 博濟醫藥“一站式”服務包括:新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(原料、制劑)、藥物評價(藥效學、毒理學)、小分子創新藥一體化服務、臨床研究、中美雙報(注冊服務)、CDMO生產(MAH落地)、技術成果轉化等,涵蓋了新藥研發各個階段。
2022-05-185月13日,FDA宣布批準禮來研發的注射降糖藥物 Tirzepatide(商品名:Mounjaro),用于在飲食控制和運動基礎上,改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。Tirzepatide是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體雙重激動劑,可通過雙重作用機制激活參與血糖控制的激素受體--GIP 和 GLP-1兩種腸促胰素受體。它通過每周一次皮下注射給藥,達到控制血糖目標。Mounjaro是FDA批準的第一個也是唯一一個GIP/GLP受體激動劑,其將2種促胰島素的作用整合支一個單分子中,是近十年以來獲批上市的首個新一類降糖藥。 該項獲批是基于SURPASS III期全球臨床研究的結果,活性對照藥包括注射司美格魯肽 1mg、甘精胰島素與德谷胰島素。評估了Mounjaro(5 mg,10 mg和15 mg) 作為單藥治療或與常用糖尿病處方藥物(包括二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、磺脲類和甘精胰島素)聯用的療效。與所有對照相比,Tirzepatide在降低血糖方面顯示出更加出色的效果。 數據顯示,接受Mounjaro™ 5 mg的治療患者的糖化血紅蛋白平均降幅達1.8%至2.1%,接受Mounjaro™ 10 mg和15 mg的治療患者平均降幅為1.7%至2.4%。雖然Mounjaro暫時未獲得減重適應癥,但體重的平均變化是SURPASS研究的關鍵次要終點。禮來曾表示,在該款新降糖藥的后期試驗中,使用高劑量的患者體重下降了約五分之一,有效率與減肥手術相當。Tirzepatide的受試者體重平均降低約12磅 (5mg) 至25磅 (15mg)。未來有望獲批肥胖適應癥。另外,在去年的SURPASS-2試驗中,禮來將其與諾和諾德每周一次的 GLP-1 激動劑 Ozempic(semaglutide,司美格魯肽)進行了頭對頭對比,在幫助患者減肥和控制血糖水平方面,Mounjaro的表現超過了Ozempic。服用最高劑量(15毫克)的Mounjaro患者比服用Ozempic的患者平均體重多下降12磅。 根據禮來消息,Tirzepatide將上市6個劑量(2.5mg,5mg,7.5mg,10mg,12.5mg,15mg) ,采用帶有隱藏式針頭的自動注射裝置。 糖尿病業務一直是禮來具有優勢且重點布局的方向,Trulicity(度拉糖肽)、Humulin(重組人胰島素)、Jardiance(恩格列凈)等8款產品組合在2021年合計銷售數據為131.88億美元。Evaluate Vantage預測,到2026年,Mounjaro的銷售額將達到49億美元,與度拉糖肽和恩格列凈組成禮來降糖三巨頭。 根據國際糖尿病聯盟(IDF)2021年大會發布數據,全球每10個20-79歲的成年人中就有1名糖尿病患者,總數達5.37億人。據估計,中國有1.41億名成年糖尿病患者,相當于13%的成年人患有糖尿病(超過一半的成年糖尿病患者未被確診,占比為50.5%)。 除了全新的降糖藥—Tirzepatide,目前非胰島素類降糖藥主要分為GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑。 GLP-1受體激動劑也叫胰高血糖素樣肽受體激動劑,是近年來開發較新的降糖藥。人體內GLP-1是由腸道L細胞分泌的一種肽類激素,它作用于胰島β細胞,促進胰島素的合成和分泌,同時還可以刺激胰島β細胞的增殖和分化,抑制胰島β細胞的凋亡,具有保護胰島功能的作用。 代表藥物:度拉糖肽、司美格魯肽 2019年2月,禮來中國宣布,其GLP-1受體激動劑周制劑度易達®?(度拉糖肽)正式獲得國家藥品監督管理局批準進入中國,適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。度拉糖肽能夠讓機體內的GLP-1受體發生反應,GLP-1是人體腸胃黏膜中的一種分泌激素,能稱之為“腸促胰素”,直接在腸胃中發生分解消耗,代謝快,降糖效果佳,并且引發不良反應的機率小于胰島素。 度拉糖肽還可平衡葡萄糖濃度,調節內分泌紊亂,增加胰島素分泌達到正常范圍,在將低血糖時也能夠促進腸胃消耗,抑制中樞神經活躍,達到減少進食需求的目的,讓餐后血糖濃度降低。 該藥物與傳統藥物不同的地方是,傳統藥物以增加胰島素分泌為重點達到降糖目的,但是在降糖的同時,有可能會造成低血糖的發生,而度拉糖肽則是通過合理抑制進食需求,間接保護胰島細胞不被衰竭,從而維持血糖。從長久發展來看,后者能夠讓患者身體損害程度更低,對藥物的適應性更強。 司美格魯肽注射液(諾和泰)是諾和諾德公司一款新型長效胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物, 用于在飲食控制和運動基礎上,接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物血糖不達標的成人2型糖尿病患者的血糖控制,及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風險。SGLT2抑制劑的降糖機制區別于常規降糖藥物,通過非胰島素依賴機制發揮作用,不依賴于胰島素分泌和β細胞功能,只依賴于血糖水平和腎小球濾過率。其通過抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2,減少葡萄糖重吸收,增加尿糖的排泄,達到降低血糖的作用。可與多種胰島素依賴降糖藥物相互協同降糖,應用于病程的不同階段。 代表藥物:恩格列凈 恩格列凈(Jardiance®)是由勃林格殷格翰及禮來公司聯合研發的一款SGLT-2抑制劑,用于2型糖尿病患者,除了核心的降糖功能,同時還可使心血管獲益,降低患有心臟疾病的2型糖尿病患者因心血管死亡的風險。 恩格列凈通過減少葡萄糖在腎臟的重吸收,從尿中直接排糖,是獨特的不依賴胰島素的降糖途徑。有研究表明,恩格列凈還能帶來減輕體重,降低血壓,降低尿酸的額外收益,且引起低血糖風險較低。 作為糖尿病領域的重磅藥,2018年恩格列凈全球銷售額達21.2億美元,占據了SGLT2抑制劑超過50%的市場份額。2019年,恩格列凈全球銷售額(含仿制藥)大約58.5億美元,2020年上半年,全球銷售額近20億美元。 DPP-4抑制劑能夠抑制DPP-4對GLP-1的降解,提高內源性GLP-1的水平。這類藥物可以根據患者體內的血糖水平來“靈活”的進行調整,從而更貼近自身的代謝機制:當血糖高時它通過對GLP-1的分解來促進胰島β細胞釋放胰島素,同時抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素,降低血糖;而當血糖濃度恢復正常時,由于GLP-1只在當人體進食血糖升高時才會產生,因此在正常血糖和低血糖時不會產生GLP-1,此時DPP-4抑制劑也不會發生降糖的作用,從而避免出現低血糖 。 代表藥物:西格列汀 默沙東研制的西格列汀(Sitagliptin)是全球第一個上市的口服DPP-4抑制劑,最早于2006年10月獲美國FDA批準生產。據藥融云全球藥物研發數據庫預估,近年來西格列汀的銷售額均穩定在35-40億美元左右。 西格列汀可單獨應用,或與其他口服降糖藥組成復方藥物治療2型糖尿病,其優點是安全性好,低血糖及體重增加的不良反應發生率低。 根據禮來發布的積極試驗結果,Tirzepatide效果似乎比現有的降糖藥更勝一籌,甚至被稱為降糖“天花板”,備受市場期待。多家機構表示,相信Tirzepatide的商業前景巨大,著名投行摩根士丹利也表示看好禮來今年的表現,將禮來(LLY.US)的目標價從364美元上調至369美元,維持“增持”評級。按照大家對Tirzepatide的期望,Tirzepatide可以在短期內成為重磅,追上它的前輩也是遲早的問題,但具體表現如何,讓我們拭目以待吧。 本文部分內容源自網絡 關于博濟醫藥: 新藥&醫療器械一站式綜合服務CRO 博濟醫藥科技股份有限公司(簡稱“博濟醫藥”, 股票代碼為300404)創建于2002年,2015年在深圳創業板上市,注冊資本金2.61億元,是一家為國內外醫藥企業提供藥品、醫療器械研發與生產全流程“一站式”外包服務(CRO+CDMO)的新型高新技術企業。公司擁有5.1萬平方米的現代化辦公、實驗和生產場所,目前有超1000名員工,旗下擁有二十多家全資、控股子公司以及十余家關聯業務的參股公司;目前獲得中國醫藥外包公司10強、廣州市科技小巨人企業、廣東省誠信示范企業、廣州市著名商標、中國最具投資價值企業50強、中國醫藥質量管理協會CRO分會會長單位等榮譽稱號;是國內僅有的兩家全流程服務CRO之一,也是以臨床試驗為主要業務的CRO上市公司之一。 博濟醫藥“一站式”服務包括:新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(原料、制劑)、藥物評價(藥效學、毒理學)、小分子創新藥一體化服務、臨床研究、中美雙報(注冊服務)、CDMO生產(MAH落地)、技術成果轉化等,涵蓋了新藥研發各個階段。
2022-05-18本周(2022年5月5日-13日),CDE共承辦了55個臨床試驗申請受理號,包括了化藥受理號34個,生物制品受理號20個,中藥1個。適應癥覆蓋腫瘤、眼科、血液內科、呼吸、皮膚、神經、內分泌等,其中,腫瘤藥物的比例約占35%,眼科藥物約占20%。 此外,CDE還承辦了6個上市申請受理號,包括化藥受理號4個,生物制品受理號1個,中藥受理號1個,適應癥涵蓋精神、腎臟、腫瘤、鼻等。 另外,國家藥監局還公布了期間獲得藥品生產批準文號的藥品名單,以下為已準上市生產的藥品信息匯總:關于博濟醫藥:新藥&醫療器械一站式綜合服務CRO 博濟醫藥科技股份有限公司(簡稱“博濟醫藥”, 股票代碼為300404)創建于2002年,2015年在深圳創業板上市,注冊資本金2.61億元,是一家為國內外醫藥企業提供藥品、醫療器械研發與生產全流程“一站式”外包服務(CRO+CDMO)的新型高新技術企業。公司擁有5.1萬平方米的現代化辦公、實驗和生產場所,目前有超1000名員工,旗下擁有二十多家全資、控股子公司以及十余家關聯業務的參股公司;目前獲得中國醫藥外包公司10強、廣州市科技小巨人企業、廣東省誠信示范企業、廣州市著名商標、中國最具投資價值企業50強、中國醫藥質量管理協會CRO分會會長單位等榮譽稱號;是國內僅有的兩家全流程服務CRO之一,也是以臨床試驗為主要業務的CRO上市公司之一。 博濟醫藥“一站式”服務包括:新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(原料、制劑)、藥物評價(藥效學、毒理學)、小分子創新藥一體化服務、臨床研究、中美雙報(注冊服務)、CDMO生產(MAH落地)、技術成果轉化等,涵蓋了新藥研發各個階段。
2022-05-16上月(2022年4月1日-4月30日),CDE共承辦76個新藥受理號,包括了化藥受理號37個,生物制品受理號34個,中藥受理號5個。適應癥覆蓋腫瘤、消化、呼吸、風濕免疫、消化道等方面。其中,腫瘤藥物占比超過30%,呼吸道藥物占比約15%。 此外,CDE還承辦了20個上市申請受理號,包括化藥受理號9個,生物制品受理號11個,其中腫瘤占比40%,神經占比25%,眼科占比10%。另外,國家藥監局還公布了期間獲得藥品生產批準文號的藥品名單,以下為已準上市生產的藥品信息匯總: 關于博濟醫藥:新藥&醫療器械一站式綜合服務CRO 博濟醫藥科技股份有限公司(簡稱“博濟醫藥”, 股票代碼為300404)創建于2002年,2015年在深圳創業板上市,注冊資本金2.61億元,是一家為國內外醫藥企業提供藥品、醫療器械研發與生產全流程“一站式”外包服務(CRO+CDMO)的新型高新技術企業。公司擁有5.1萬平方米的現代化辦公、實驗和生產場所,目前有超1000名員工,旗下擁有二十多家全資、控股子公司以及十余家關聯業務的參股公司;目前獲得中國醫藥外包公司10強、廣州市科技小巨人企業、廣東省誠信示范企業、廣州市著名商標、中國最具投資價值企業50強、中國醫藥質量管理協會CRO分會會長單位等榮譽稱號;是國內僅有的兩家全流程服務CRO之一,也是以臨床試驗為主要業務的CRO上市公司之一。 博濟醫藥“一站式”服務包括:新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(原料、制劑)、藥物評價(藥效學、毒理學)、小分子創新藥一體化服務、臨床研究、中美雙報(注冊服務)、CDMO生產(MAH落地)、技術成果轉化等,涵蓋了新藥研發各個階段。
2022-05-09