行業動態
時下的生物醫藥界熱鬧非凡！就在上周，《人類遺傳資源管理條例實施細則》（下稱《實施細則》）定稿發布，一時間科技界、生物醫藥界、法律界討論熱烈，氣氛喧囂。 事實上，《實施細則》的出臺，并非一蹴而就。自2019年7月1日施行《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》（下稱《人遺條例》）以來，國際合作新藥臨床試驗的參與各方，一直都期待著《人類遺傳資源管理條例實施細則》早日出臺。 歷時2年多，科技部于2022年3月22日發布了《人類遺傳資源管理條例實施細則征求意見稿（征求意見稿）》（下稱《實施細則（征求意見稿）》），令我們翹首以盼的實施細則有了眉目。就在上周，《實施細則》定稿發布，并將于2023年7月1日正式施行。 本文將對比2019年發布《人遺條例》、2022年發布的《實施細則（征求意見稿）》以及上周發布的《實施細則》三份文件，從藥械臨床試驗的角度，對部分關鍵條例進行解讀，曲中是非，歡迎討論！ （一）細化外方單位的定義和認定圖片 根據目前我國對人類遺傳資源的監管要求，外方單位不得在我們境內采集、保藏我國人類遺傳資源，亦不得向境外提供我國人類遺傳資源；若外方單位需要利用我國人類遺傳資源開展科學研究活動，需采取與中方單位合作的方式進行。根據《人遺條例》的規定，外方單位的定義為“外國組織及外國組織、個人設立或者實際控制的機構”，中方單位的定義為“我國科研機構、高等學校、醫療機構、企業”。 與《實施細則（征求意見稿）》一致，該次《實施細則》第十一條將外方單位進一步明確定義為“境外組織及境外組織、個人設立或者實際控制的機構”，同時在十二條細化了對外方單位應包括以下情形： 1.境外組織、個人持有或者間接持有機構百分之五十以上的股份、股權、表決權、財產份額或者其他類似權益； 2.境外組織、個人持有或者間接持有機構的股份、股權、表決權、財產份額或者其他類似權益不足百分之五十，但其所享有的表決權或者其他權益足以對機構的決策、管理等行為進行支配或者施加重大影響； 3. 境外組織、個人通過投資關系、協議或者其他安排，足以對機構的決策、管理等行為進行支配或者施加重大影響； 4.法律、行政法規、規章規定的其他情形。 基于以上規定，在判斷是否屬于外方單位時，首先看是否有境外組織或個人持50%以上股權或表決權等情形； 其次是即便境外組織或個人持有不足50%以上股權或表決權等情形時，是否相關權益足以對該機構的決策管理施加重大影響；但是關于監管部門會如何認定構成重大影響，建議應持續關注《實施細則》實施后監管部門在實踐中對外資股權低于50%但屬于重大影響的判定； 第三，對于通過境外組織或個人通過投資關系、協議或者其他安排能夠實質控制的內資企業，比如 VIE架構下的內資企業，亦會被認定為外方單位。 此外，與《實施細則（征求意見稿）》相比，《實施細則》首次新增規定明確“設在港澳的內資實控機構視為中方單位”；雖然何為“內資實控機構”仍有待監管部門的進一步解釋和定義，但這顯然明確了內資企業設在港澳地區并實質控制的機構在利用我國人類遺傳資源管理時不應視作外方單位管理，而應享受中方單位的待遇，這有利于內資企業利用該政策法規在港澳地區對其業務進行布局。 總體來看，很多既往被界定為“外方單位”的本土醫藥企業，若境外組織或個人持有股份遠達不到百分之五十，且對該機構的決議或決策、內部管理無重大影響，將會轉歸至“中方單位”，對業界來說，無疑是重大利好。 但值得一提的是，關于企業中參與重大“決議或者決策，內部管理的重大影響”的描述在實際判斷中相對主觀。基于過往認知，是否會出現企業為滿足政策要求，導致在外籍人事占股比重、參與公司決策表決及重大影響等方面出現矯枉過正或層層加碼的情況，還需要在實踐中進行觀察。 （二）進一步明確人類遺傳資源信息的定義以及除外情形圖片 《人遺條例》第二條將人類遺傳資源信息定義為利用人類遺傳資源材料產生的數據等信息資料；該定義較為寬泛，導致了業內人士在實踐中對哪些數據或信息應被定義為人類遺傳資源信息時仍持有不少爭議。 科技部通過其官網在2022年發布的兩篇與人類遺傳資源管理相關的官方常見問題解答里，首次正式明確僅收集不含人類遺傳資源信息的數據，不在人類遺傳資源管理范圍（比如心電圖數據）；以及采集臨床圖像數據（如B超、CT、PET-CT、核磁共振、X射線等影像數據，介入、眼底鏡、內窺鏡、皮膚鏡、病理診斷等圖片數據）、不涉及人群基因研究的臨床數據（如血常規、尿常規、肝腎功、血生化等一般實驗室檢查信息，身高、體重等生長發育指標，問卷信息，影像學/圖片結果數據等），亦明確無需申報人類遺傳資源采集許可審批。 因此，《實施細則》與前期頒發的官方解讀的立場一樣，將人類遺傳資源信息的定義進一步明確為“利用人類遺傳資源材料產生的人類基因、基因組數據等信息資料”，并列明“不包括臨床數據、影像數據、蛋白質數據和代謝數據”。 《實施細則》中的以上定義更加符合人類遺傳資源信息生物學含義，確實對之前比較模糊的評審范圍進行了限制和明確，反映了新規下監管部門對人類遺傳資源信息的監管思路，研發是否涉及人類遺傳資源信息、是否應該進行相應審批備案的問題也更加清晰明確，有利于行業發展。以產品注冊為目的的臨床試驗將不再需要采集審批，除非涉及重要遺傳家系和特定地區人類遺傳資源采集，這無疑又是一項利好業界的重大改革措施！ （三）放寬采集審批許可的適用范圍圖片 圖片根據《人遺條例》第十一條規定，采集我國重要遺傳家系、特定地區人類遺傳資源或者采集國務院科學技術行政部門規定種類、數量的人類遺傳資源的，應獲得采集審批許可。在目前的采集行政許可實操層面，根據科技部官網公開的《中國人類遺傳資源采集審批行政許可事項服務指南》，里面對《人遺條例》列舉的重要遺傳家系（比如規定患病家系或具有遺傳性特殊體質或生理特征成員五人以上，涉及三代）、特定地區人類遺傳資源（比如規定不以是否為少數民族聚聚區為劃分依據）、國務院科學技術行政部門規定種類或數量的人類遺傳資源（比如規定種類是指罕見病，規定的數量是指累積500人以上）這三種情形的適用均作了細分。 與《實施細則（征求意見稿）》對采集審批許可的適用范圍的規定一樣，《實施細則》與采集審批服務指南相比，其放寬了采集審批許可的適用范圍，即明確以下情形可以不用申請采集審批許可： 1.高血壓、糖尿病、紅綠色盲、血友病等常見疾病的采集活動不納入重要遺傳家系管理； 2.用于大規模人群研究且人數小于3000例的人類遺傳資源采集活動； 3.用于大規模人群研究且人數大于3000例，但是屬于為取得相關藥品和醫療器械在我國上市許可的臨床試驗涉及的人類遺傳資源采集活動。 與此同時，《實施細則》在第二十九條進一步明確，對于應當申請行政許可的人類遺傳資源保藏活動同時涉及人類遺傳資源采集的，申請人僅需要申請人類遺傳資源保藏行政許可，無需另行申請人類遺傳資源采集行政許可。 （四）縮小了臨床試驗備案適用范圍圖片 《實施細則》第三十二條明確為取得相關藥品和醫療器械在我國上市許可，在臨床醫療衛生機構利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗、不涉及人類遺傳資源材料出境的，不需要批準，但應當符合下列情況之一，并在開展臨床試驗前將擬使用的人類遺傳資源種類、數量及其用途向科技部備案： 1.涉及的人類遺傳資源采集、檢測、分析和剩余人類遺傳資源材料處理等在臨床醫療衛生機構內進行。 2.涉及的人類遺傳資源在臨床醫療衛生機構內采集，并由相關藥品和醫療器械上市許可臨床試驗方案指定的境內單位進行檢測、分析和剩余樣本處理。 上述臨床醫療衛生機構是指在我國相關部門備案、依法開展臨床試驗的醫療機構、疾病預防控制機構等。為取得相關藥品和醫療器械在我國上市許可的臨床試驗涉及的探索性研究部分，應當申請人類遺傳資源國際科學研究合作行政許可。 根據《實施細則》，注冊上市涉及臨床方案中規定的境內第三方實驗室進行檢測、分析和剩余樣本處理的，并符合上述規定情形的，則申報國際合作臨床試驗備案。根據《實施細則》，科技部將制定并及時發布采集、保藏、利用、對外提供我國人類遺傳資源行政許可、備案等服務指南和示范文本，為申請人辦理人類遺傳資源行政許可、備案等事項提供便捷和專業的指導和服務。 （五）擴大無需申報數據備份備案范圍圖片 根據《實施細則》第二條明確人類遺傳資源信息包括利用人類遺傳資源材料產生的人類基因、基因組數據等信息資料，同時不包括臨床數據、影像數據、蛋白質數據和代謝數據。 《實施細則》第三十六條列出將人類遺傳資源信息向境外組織、個人及其設立或者實際控制的機構提供或者開放使用的，中方信息所有者應當向科技部事先報告并提交信息備份。向科技部事先報告應當報送下列事項信息： 1.向境外組織、個人及其設立或者實際控制的機構提供或者開放使用我國人類遺傳資源信息的目的、用途； 2.向境外組織、個人及其設立或者實際控制的機構提供或開放使用我國人類遺傳資源信息及信息備份情況； 3.接收人類遺傳資源信息的境外組織、個人及其設立或者實際控制的機構的基本情況； 4.向境外組織、個人及其設立或者實際控制的機構提供或者開放使用對我國人類遺傳資源保護的潛在風險評估情況。 已取得行政許可的國際科學研究合作或者已完成備案的國際合作臨床試驗實施過程中，中方單位向外方單位提供合作產生的人類遺傳資源信息的，如國際合作協議中已約定由合作雙方使用，不需要單獨事先報告和提交信息備份。 對于已獲批的國際合作審批或已備案的國際合作備案，合作雙方使用人類遺傳資源信息，自2022年4月15日科技部發布的《關于更新人類遺傳資源管理常見問題解答（系列問答二）》的通知已經優化了數據備份備案的流程。《實施細則》又將代謝數據以及蛋白質數據移出了人類遺傳資源信息的行列，申請人將不需再進行數據備案。 結語： 較之于現行規則，《實施細則》一方面合理化調整、限縮監管范圍，使監管范圍更符合行業實踐，另一方面則著力提高執法能力、規范執法程序，使監管力度整體提升。整體而言，《實施細則》對現有制度的調整與行業實踐更加貼合，對于藥物和醫療器械臨床研究更是重大利好，將加速我國藥物和醫療器械的臨床開發進程，期待《人類遺傳資源管理條例實施細則》配套的新版服務指南以及科技部申報平臺早日更新。
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昨天（5月9日），國家衛健委發布了《體細胞臨床研究工作指引（征求意見稿）》，該指引適用于由醫療機構的研究者發起的、非藥品注冊為目的的體細胞臨床研究。文件征求意見截止時間為2023年5月24日。 《體細胞臨床研究工作指引（公開征求意見稿）》
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近日，科技部發布《科技倫理審查辦法（試行）》（征求意見稿），向社會公開征求意見，意見反饋截止時間為2023年5月3日。 為貫徹落實《關于加強科技倫理治理的意見》，加強科技倫理審查和監管，促進負責任創新，科技部牽頭，會同相關部門研究起草了《科技倫理審查辦法（試行）》，現向社會公開征求意見。公眾可通過以下途徑和方式提出意見： 一、通過電子郵件將意見發送至：jds_kycxjsc@most.cn。 二、通過信函方式將意見寄至：北京市海淀區復興路乙15號科技部科技監督與誠信建設司（郵政編碼：100862），請在信封上注明“征求意見”字樣。 三、通過傳真方式將意見發送至：010-58884337。 意見反饋截止時間為2023年5月3日。 附件：1.科技倫理審查辦法（試行）（征求意見稿） 2.關于《科技倫理審查辦法（試行）（征求意見稿）》的說明 科學技術部科技監督與誠信建設司 2023年4月4日 附件1 附件2 關于博濟醫藥：新藥&醫療器械一站式綜合服務CRO 博濟醫藥科技股份有限公司（簡稱“博濟醫藥”， 股票代碼為300404）創建于2002年，2015年在深圳創業板上市，注冊資本金3.68億元，是一家為國內外醫藥企業提供藥品、醫療器械研發與生產全流程“一站式”外包服務（CRO+CDMO）的新型高新技術企業。公司擁有5.1萬平方米的現代化辦公、實驗和生產場所，目前有超1300名員工，旗下擁有二十多家全資、控股子公司以及十余家關聯業務的參股公司；目前獲得中國醫藥外包公司10強、廣州市科技小巨人企業、廣東省誠信示范企業、廣州市著名商標、中國最具投資價值企業50強、中國醫藥質量管理協會CRO分會會長單位等榮譽稱號；是國內首屈一指的全流程服務CRO，亦是以臨床試驗為主要業務的CRO上市公司之一。 博濟醫藥“一站式”服務包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(原料、制劑)、藥物評價（藥效學、毒理學）、小分子創新藥一體化服務、臨床研究、中美雙報（注冊服務）、CDMO生產（MAH落地）、技術成果轉化等,涵蓋了新藥研發各個階段。
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隨著4月份的到來，2023年第一季度也就此宣告結束。據統計，第一季度FDA（CDER）共批準了13款新分子實體（NME）藥物。在這些獲批的新藥中，癌癥和免疫性疾病適應癥占據了較大比重。而國家藥監局第一季度批準了30多款新藥（包括新適應癥，不含生物類似藥、中藥和疫苗）。在這些獲批的新藥中，以腫瘤適應癥最多，其次是感染和自身免疫性疾病。其中，多款新藥為首次在中國獲批，包括CDK4/6、BTK、MET等靶向抑制劑及兩款抗體偶聯藥物（ADC）。
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上月，國家藥監局發布《中藥注冊管理專門規定》（以下簡稱《專門規定》），自2023年7月1日起施行。其中第七十五條規定：“中藥說明書【禁忌】、【不良反應】、【注意事項】中任何一項在本規定施行之日起滿3年后申請藥品再注冊時仍為‘尚不明確’的，依法不予再注冊”，引發行業熱議，眾說紛紜，討論甚囂。根據相關報道顯示，截至2020年底，我國共有中成藥批準文號超5.7萬個，其中大部分（約80％）批準文號的中藥說明書中【禁忌】、【不良反應】、【注意事項】三項為“尚不明確”；有投資機構分析，我國目前醫保目錄中的中成藥品種，有1062個說明書中存在“尚不明確”。在此背景下，中藥說明書的修訂對企業來說，面臨著什么挑戰？中藥說明書到底該如何修訂？來自博濟醫藥全資子公司杏林中醫藥科技有限公司的醫學與注冊團隊結合既往經驗以及與眾多企業開展說明書修訂業務的情況進行了梳理：“藥品全生命周期”的管理理念在過去已被國家藥監部門反復強調，持有人應當加強對已上市中藥的持續管理，主動開展藥品上市后研究，對藥品的非臨床研究、臨床試驗、上市后研究、不良反應監測等信息綜合研判，進行風險獲益權衡，依據研究結果和不良反應監測數據等修訂說明書安全信息項內容。從2010年發布的《藥品不良反應報告與監測管理辦法》、2021年發布的《藥物警戒質量管理規范》(GVP)、2022年發布的《已上市中藥說明書安全信息項內容修訂技術指導原則（試行）》等具體操作文件中均可看出國家藥監部門一直要強調和推進該項工作。但由于一些歷史原因，企業在這方面的工作存在一定的滯后性，此次《專門規定》的發布，給出了明確的時限和面臨的后果，將會促使企業加快推進該項工作，徹底讓“尚不明確”這一歷史性產物從說明書中消失。同時，除《專門規定》的要求影響后續“藥品再注冊”以外，從其他相關中藥政策關聯來看，中藥說明書的修訂也勢在必行，比如進入“國家基本藥物目錄”將會受限，可能被調出“醫保目錄”，將來申請“中藥保護”困難等等。根據相關技術要求，上市前不良反應是指任何劑量下發生的，任何有害和非期望的藥物反應；上市后不良反應是指在人體上使用正常劑量來預防、診斷、治療或改善生理功能時出現的有害和非期望的對藥品的反應。不良反應信息來源包括持有人自主收集、監測機構的藥品不良反應監測數據、Ⅳ期臨床試驗及上市后臨床研究收集的不良反應信息、文獻資料或其他途徑獲知的不良反應信息和同品種的文獻及說明書安全信息。如有相關中藥研發需求，歡迎聯系：文先生15975384792
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今天上午(3月5日)，第十四屆全國人大一次會議在北京開幕，國務院總理李克強代表國務院作政府工作報告。在《政府工作報告》中，2022年及過去五年，國家持續推行藥品和醫用耗材集采，降低費用負擔超過4000億元; 將更多急需藥品納入醫保；完善疾病預防控制體系；促進中醫藥傳承創新發展。今年將進一步加快疫苗迭代升級和新藥研制，推動優質醫療資源擴容下沉和區域均衡布局，加強養老服務保障，完善生育支持政策體系…..
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昨天（2月16日），CDE連續發布《真實世界證據支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則（試行）》、《《藥物真實世界研究設計與方案框架指導原則（試行）》兩則與藥物真實世界相關的指導原則，均于發布之日起正式實施。
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剛剛，國家藥監局發布通知，附條件批準海南先聲藥業有限公司申報的1類創新藥先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣）、上海旺實生物醫藥科技有限公司申報的1類創新藥氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）上市。兩款藥物均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者。
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今天（2月10日），國家藥監局發布了《中藥注冊管理專門規定》的公告，公告文件涵蓋了總則、中藥注冊分類與上市審批、人用經驗證據的合理應用、中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥、上市后變更、中藥注冊標準、藥品名稱和說明書等11大章節82項條款。該文件自2023年7月1日起施行。關于進一步加強中藥科學監管促進中藥傳承創新發展的若干措施為深入貫徹黨的二十大精神，全面落實二十大報告關于“強化食品藥品安全監管”“促進中醫藥傳承創新發展”的重大戰略部署，堅持以習近平新時代中國特色社會主義思想為指導，準確把握當前中藥質量安全監管和中藥產業高質量發展面臨的新形勢、新任務和新挑戰，全面加強中藥全產業鏈質量管理、全過程審評審批加速、全生命周期產品服務、全球化監管合作、全方位監管科學創新，向縱深推進中國式現代化藥品監管實踐和具有中國特色的中藥科學監管體系建設，特制定以下若干措施。一、加強中藥材質量管理（一）規范中藥材產地加工。進一步調動中藥材產地地方政府、中藥材生產企業、基地農戶積極性，推動中藥生產企業將藥品質量管理體系向中藥材種植加工環節延伸，促進中藥材生產加工與生態文明建設和鄉村振興結合。省級藥品監督管理部門要加強中藥飲片生產企業采購產地加工（趁鮮切制）中藥材監管，在符合《中藥材生產質量管理規范》（GAP）的基礎上，規范中藥材產地加工及采購行為，加強趁鮮切制中藥材質量管理。（二）推進實施《中藥材生產質量管理規范》（GAP）。充分發揮GAP在中藥材生產質量監管的重要作用，組建國家GAP專家工作組，研究完善實施工作推進方案和配套技術要求，促進中藥材規范化、產業化、規模化種植養殖。通過GAP延伸檢查、符合性檢查和日常監督檢查，推動中藥生產企業采取自建、共建、聯建或共享中藥材種植養殖基地，穩定中藥材供給，使用符合GAP要求的中藥材。分品種、分步驟研究明確部分重點或高風險中藥品種生產使用的中藥材應當符合GAP要求。中藥注射劑生產所用的中藥材,原則上應當符合GAP要求。（三）完善中藥材注冊管理。會同國家中醫藥管理局制定《實施審批管理的中藥材品種目錄》，依法對符合規定情形的中藥材品種實施審批管理。加強對地區性民間習用藥材管理，修訂《地區性民間習用藥材管理辦法》，指導省級藥品監督管理部門制修訂地區性民間習用藥材標準，確保地方藥材標準與國家藥品標準協調統一。（四）建立中藥材質量監測工作機制。組織綜合分析中藥材質量監測數據，關注不同產地中藥材質量的差異，研究發布中藥材質量監測報告。構建涵蓋藥材品種考證、產地、質量、安全等信息的國家中藥材質量基本數據庫，促進中藥材數據信息的共享和共用。（五）改進中藥材進口管理。持續強化進口藥材檢驗能力建設，提升進口藥材質量追溯水平。根據國家戰略區域規劃要求，有序開展對申請增設允許藥品進口的口岸或允許藥材進口的邊境口岸現場考核評估工作，合理增設允許藥品進口的口岸或允許藥材進口的邊境口岸。二、強化中藥飲片、中藥配方顆粒監管（六）加強中藥飲片審批管理。遵循中醫藥理論和用藥規律，圍繞質量安全風險，推動中藥飲片炮制機理研究，建立健全中藥飲片質量評價體系。會同國家中醫藥管理局制定《實施審批管理的中藥飲片目錄》及配套文件，依法對符合規定情形的中藥飲片實施審批管理。（七）完善中藥飲片炮制規范。分批發布實施并不斷提高完善《國家中藥飲片炮制規范》，加強對省級中藥飲片炮制規范的備案管理，指導省級中藥飲片炮制規范的制定和修訂。強化省級中藥飲片炮制規范監督實施，完善按照省級中藥飲片炮制規范生產中藥飲片的生產、流通、使用管理等規定。（八）規范中藥飲片生產和質量追溯。遵循中藥飲片炮制特點，結合傳統炮制方法和現代生產技術手段，研究完善中藥飲片生產質量管理規范，探索建立中藥飲片生產流通追溯體系，逐步實現重點品種來源可查、去向可追和追溯信息互通互享。發布實施《中藥飲片包裝標簽管理規定（試行）》及相關配套技術文件，規范中藥飲片標簽的標識內容。（九）推動改進中藥飲片生產經營模式。引導和督促中藥飲片生產企業結合產業規劃、資源優勢、技術能力等生產實際，優化調整品種生產結構，逐步推進實現中藥飲片集約化、精品化、規模化的生產模式。（十）強化中藥配方顆粒生產過程管理。督促中藥配方顆粒生產企業嚴格按照備案的生產工藝生產，嚴格供應商審核，加強中藥材鑒別、中藥飲片炮制、顆粒生產、檢驗放行等全環節質量管理，確保生產全過程符合相應的藥品標準和藥品生產質量管理規范。三、優化醫療機構中藥制劑管理（十一）積極發揮醫療機構中藥制劑作用。推動醫療機構采用大數據、人工智能、真實世界研究等技術手段，圍繞臨床定位、適用人群、用法用量、療程以及體現中藥作用特點和優勢的評價指標等對醫療機構中藥制劑開展研究。發揮人用經驗對醫療機構中藥制劑的安全性、有效性的支持作用，支持將療效確切、特色優勢明顯，不良反應少的醫療機構中藥制劑品種向新藥轉化。（十二）嚴格備案和調劑使用醫療機構中藥制劑。嚴格按照規定開展醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑的備案管理工作，及時對已備案的醫療機構制劑進行資料核查和現場檢查，必要時按照相關規定開展抽樣檢驗。規范調劑使用醫療機構中藥制劑，支持通過調劑在不同醫療機構內開展多中心臨床研究。省級藥品監督管理部門參照《藥品生產質量管理規范》等相關規定，規范和加強醫療機構中藥制劑區域配制車間監管，嚴格監管其配制中藥制劑的質量。（十三）加強醫療機構中藥制劑不良反應監測。推動醫療機構建立和完善藥物警戒體系，主動開展對醫療機構中藥制劑疑似不良反應的監測、識別、評估和控制，必要時對醫療機構中藥制劑的有效性、安全性開展研究和綜合評價，對療效不確切、不良反應大或者其他原因危害人體健康的，主動向所在地省級藥品監督管理部門申請注銷有關批準證明文件或注銷備案。四、完善中藥審評審批機制（十四）持續推動中藥評價體系的研究和創新。優化中藥審評審批體系和機制，推進注冊“末端”加速變為向“前端”延伸的全程加速，制定發布實施《中藥注冊管理專門規定》，加快推進中醫藥理論、人用經驗、臨床試驗“三結合”審評證據體系建設，建立完善以臨床價值為導向的多元化中藥評價技術標準和臨床療效評價方法。（十五）完善中藥應急審評審批機制。快速有效應對公共突發衛生事件，對國務院衛生健康或者中醫藥管理部門認定急需中藥實施特別審批程序。鼓勵并扶持用于重大疾病、罕見病，或者兒童用中藥新藥的研制，對符合規定情形的相關注冊申請實行優先審評審批。（十六）完善中藥處方藥與非處方藥分類管理。優化非處方藥上市注冊與上市后轉換相關技術指導原則體系和要求，規范開展中藥處方藥轉換為非處方藥技術評價，研究制定中藥非處方藥審評技術要求，進一步發揮中成藥在自我藥療中的作用。五、重視中藥上市后管理（十七）完善中藥上市后管理工作機制。加強藥品全生命周期服務，督促藥品上市許可持有人履行主體責任和義務，根據產品特點制定上市后風險管理計劃，主動開展上市后研究和上市后評價，對藥品的獲益和風險進行綜合分析評估。根據評估結果，依法采取修訂藥品說明書、暫停生產銷售、召回藥品、主動申請注銷藥品批準證明文件等措施。督促藥品上市許可持有人主動開展中藥注射劑上市后研究和評價，持續提升對中藥注射劑的藥物警戒水平和能力。（十八）強化中藥上市后變更管理。完善基于風險控制的上市后變更管理，進一步明確不同變更風險等級劃分的標準，加強對高風險變更品種的審評審批。強化藥品上市許可持有人主動提升中藥質量的主體責任意識，發揮末端政策發力優勢，提升藥品上市許可持有人對產品的全生命周期管理能力。（十九）加強中藥不良反應監測。組織研究開發符合中藥特點的中藥不良反應信號監測工具，對發現的安全性風險信號及時開展綜合分析研判，采取相應的風險控制措施，加強對不良反應聚集性事件的監測和處置力度，及時防控用藥風險。六、提升中藥標準管理水平（二十）優化中藥標準管理。研究制定中藥標準管理專門規定。以《中國藥典》（一部）修訂為契機，探索實施中藥國家標準制定質量管理規范，及時將科學、成熟、適用的中藥相關注冊標準、國際標準、團體標準或企業內控標準等轉化為國家標準。建立中藥國家標準快速修訂機制和修訂程序。加強藥典委員會中藥相關專委會建設，完善委員遴選和產生機制。（二十一）科學完善中藥標準。持續推進中藥標準制定、修訂，加快國家中藥飲片炮制規范、中藥配方顆粒標準發布實施。合理設置中藥中農藥殘留、重金屬與有害元素、真菌毒素等有害物質以及植物生長調節劑等的限量要求和檢測方法。加強中藥內源性有毒成份檢測技術研究和風險評估體系建設，制訂符合中藥特點的內源性有毒成份限度標準和完善用法用量。（二十二）加強中藥標準物質研制和供應保障。完善中藥標準物質研制和持續保障供應機制，強化動態預警和信息反饋機制，開展需求分析并制訂研制計劃，加強質量監測。分類完善中藥化學對照品、對照藥材和對照提取物等中藥標準物質的研制和標定技術要求。（二十三）提升中藥標準數字化管理水平。建立完善中藥國家藥品標準、藥品注冊標準動態數據庫，加快推進數字化標準建設，及時更新數據，實現藥品標準的發布、查詢、分析、研究、維護信息化。七、加大中藥安全監管力度（二十四）創新中藥質量監管模式。逐步構建“網格化”監管模式，完善中藥生產監管制度建設，研究制定并監督實施《中藥生產質量管理規范》。逐步建立并完善中藥生產區域化風險研判機制，針對重點企業、重點品種、重點環節，持續加強中藥飲片、中藥配方顆粒和中成藥監督檢查，有序開展中藥材延伸檢查。進一步規范中藥飲片、中藥配方顆粒和中成藥流通經營秩序，強化使用環節質量監管。（二十五）加強中藥質量抽檢監測。持續推進和完善中藥飲片、中藥配方顆粒、中成藥質量抽檢，結合監管需求和行業發展實際科學開展探索性研究，對抽檢監測數據進行綜合分析研判，依風險采取相應的風險防控或質量提升措施，優化中藥質量公告發布工作機制，依法發布抽檢監測結果，向公眾客觀準確傳遞中藥質量安全信息。（二十六）嚴厲打擊違法違規行為。依法嚴查重處藥品上市許可持有人、生產和/或經營企業涉嫌注冊、備案造假，以及摻雜摻假、編造記錄、違規銷售等違法違規行為。嚴厲打擊“窩點”制售中藥假藥等違法犯罪活動，充分利用網絡監測、投訴舉報等線索，聯合公安、司法等部門，堅決查清源頭、一追到底，依法追究犯罪人員刑事責任，堅守中藥安全底線。八、推進中藥監管全球化合作（二十七）充分發揮國際合作平臺作用。進一步深化世界衛生組織（WHO）、國際草藥監管合作組織（IRCH）、西太區草藥監管協調論壇（FHH）國際合作，充分發揮“一帶一路”國際合作框架、“中國-東盟藥品合作發展高峰論壇”、世界衛生組織傳統醫藥合作中心等平臺作用，積極推動在傳統草藥監管合作、標準協調等方面進一步形成國際共識。（二十八）支持中藥開展國際注冊。積極開展中藥國際注冊政策宣貫和交流，支持國內具有臨床優勢的中藥開展國際注冊，鼓勵開展中藥國際多中心臨床試驗。按計劃組織對進口藥材的產地、初加工等生產現場以及境外中藥（天然藥物）的研制、生產實施檢查。（二十九）傳播中藥監管“中國經驗”。加快推進中藥監管相關政策規定和技術指導原則翻譯工作，分批次印制中藥相關技術指導原則外文版本，加快國際推廣，為國際傳統草藥監管規則和標準制修訂貢獻“中國經驗”。九、保障措施（三十）強化部門聯動、協同推進。強化與衛生健康委、醫保局、中醫藥局等部門協同聯動，在中藥相關重大政策制定過程中加強溝通交流，形成各部門共同推進中藥傳承創新發展良好局面。（三十一）大力發展中藥監管科學。研究制定中藥監管科學發展戰略和關鍵路徑，推進開展國家藥監局藥品監管科學行動計劃。積極籌建藥品監管科學全國重點實驗室，依托國家藥監局藥品監管科學基地、重點實驗室和重點項目實施，推動研究用于中藥評價的新工具、新方法和新標準，并建立促進其用于中藥監管的轉化認定程序，建立完善具有中國特色的中藥監管科學體系，解決中藥監管基礎性、關鍵性、前沿性和戰略性技術問題。（三十二）加強高端智庫建設。充分發揮高端智庫作用，組建由中醫藥領域和其他相關學科領域的院士、國醫大師以及資深專家組成的中藥管理戰略決策專家咨詢委員會，建立中藥監管科學工作專家組，為國家藥監局提供相關政策、法律咨詢，提出決策參考、工作建議，確保中藥監管工作重大決策的科學性、權威性。（三十三）重視監管科學人才隊伍培養。加強與高水平研究機構、高等院校以及行業學會、研究會等合作，構建中藥監管人才培養課程體系，分類別開展監管能力和實務培訓，培養一支適應中藥高質量發展的監管隊伍。（三十四）夯實中藥監管基礎建設。加強中藥監管基礎數據建設，開展數據科學研究，從技術標準、質量追溯、過程監控、風險監測等方面，推動構建以數據為核心的中藥智慧監管模式。（三十五）全面落實國家區域戰略。落實推進“京津冀協同發展”“長江三角洲區域一體化”“粵港澳大灣區建設”等國家區域發展戰略和中醫藥綜合改革示范區建設，鼓勵條件成熟地區藥品監督管理部門在加強中藥質量安全監管，促進中藥產業更高質量發展等方面先行先試。關于博濟醫藥：博濟醫藥科技股份有限公司（簡稱“博濟醫藥”， 股票代碼為300404）創建于2002年，2015年在深圳創業板上市，注冊資本金3.68億元，是一家為國內外醫藥企業提供藥品、醫療器械研發與生產全流程“一站式”外包服務（CRO+CDMO）的新型高新技術企業。公司擁有5.1萬平方米的現代化辦公、實驗和生產場所，目前有超1300名員工，旗下擁有二十多家全資、控股子公司以及十余家關聯業務的參股公司；目前獲得中國醫藥外包公司10強、廣州市科技小巨人企業、廣東省誠信示范企業、廣州市著名商標、中國最具投資價值企業50強、中國醫藥質量管理協會CRO分會會長單位等榮譽稱號；是國內僅有的兩家全流程服務CRO之一，也是以臨床試驗為主要業務的CRO上市公司之一。博濟醫藥“一站式”服務包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(原料、制劑)、藥物評價（藥效學、毒理學）、小分子創新藥一體化服務、臨床研究、中美雙報（注冊服務）、CDMO生產（MAH落地）、技術成果轉化等,涵蓋了新藥研發各個階段。
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今天（11月14日），文件涵蓋了背景、雙特異性抗體的特點、確定合理的研發立題、臨床研發中需要關注的問題、總結等5大章節，該文件自發布之日起施行。 關于博濟醫藥：博濟醫藥科技股份有限公司（簡稱“博濟醫藥”， 股票代碼為300404）創建于2002年，2015年在深圳創業板上市，注冊資本金3.68億元，是一家為國內外醫藥企業提供藥品、醫療器械研發與生產全流程“一站式”外包服務（CRO+CDMO）的新型高新技術企業。公司擁有5.1萬平方米的現代化辦公、實驗和生產場所，目前有超1300名員工，旗下擁有二十多家全資、控股子公司以及十余家關聯業務的參股公司；目前獲得中國醫藥外包公司10強、廣州市科技小巨人企業、廣東省誠信示范企業、廣州市著名商標、中國最具投資價值企業50強、中國醫藥質量管理協會CRO分會會長單位等榮譽稱號；是國內僅有的兩家全流程服務CRO之一，也是以臨床試驗為主要業務的CRO上市公司之一。博濟醫藥“一站式”服務包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(原料、制劑)、藥物評價（藥效學、毒理學）、小分子創新藥一體化服務、臨床研究、中美雙報（注冊服務）、CDMO生產（MAH落地）、技術成果轉化等,涵蓋了新藥研發各個階段。
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博濟醫藥“一站式”服務包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(原料、制劑)、藥物評價（藥效學、毒理學）、小分子創新藥一體化服務、臨床研究、中美雙報（注冊服務）、CDMO生產（MAH落地）、技術成果轉化等,涵蓋了新藥研發各個階段。
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據相關媒體統計，在剛剛結束的上半年，國家藥監局共批準了29款新藥，包括18款化學藥品、10款生物制品（涵蓋單抗、疫苗）和1款中藥。其中有18款新藥是通過優先審評程序加速獲批，占比62.1%。 從治療領域來看，抗腫瘤新藥是最大贏家，占比接近5成，其他還有感染性疾病（14%，4/29）、血液（10%，3/29）、皮膚（7%，2/29）等等。 根據行業媒體的數據統計，今年上半年共有14款抗腫瘤新藥獲批。從適應癥上來看，既有非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等細分癌種，也有高度微衛星不穩定型（MSI-H）實體瘤及NTRK基因融合腫瘤等泛瘤種適應癥。這其中不乏多款藥物在同靶點領域創下了“首個”獲批的記錄，為患者帶來了全新的治療選擇。除了上述藥物，諸多腫瘤適應癥還迎來了創新療法。在實體瘤領域，來自遠大、禮來、輝瑞、恒瑞醫藥、復宏漢霖、武田（Takeda）、施維雅（SERVIER）等公司的藥物，為結直腸癌肝轉移灶、晚期胃癌、非小細胞肺癌、高瘤負荷的轉移性激素敏感性前列腺癌、不可切除或轉移性MSI-H成人晚期實體瘤、轉移性胰腺癌等患者提供了新選擇。 其中，遠大醫藥的放射性藥物SIR-Spheres 釔[90Y]微球注射液是中國首個獲得批準用于治療結直腸癌肝轉移灶的產品，禮來公司的雷莫西尤單抗是中國首個被批準用于晚期胃癌二線治療的靶向藥物。 圖片源于網絡 在血液癌癥領域，李氏大藥廠引進的烷化劑藥物鹽酸丙卡巴肼膠囊、石藥集團的鹽酸米托蒽醌脂質體注射液等，分別為晚期霍奇金淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤等患者帶來了新選擇。近年來，罕見病、兒藥受到國家的重點關切，自上而下出臺一系列關于支持和鼓勵罕見病和兒藥開發的相關政策，受此影響，在今年上半年，亦有多款罕見病、兒童藥物獲批，給患者帶來了新的治療選擇。 罕見病領域，蘇庇醫藥申請的依馬利尤單抗注射液通過優先審評程序于今年3月獲批，用于特定的原發性噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）成人和兒童患者的治療。公開資料顯示，依馬利尤單抗于2018年在美國獲批，是FDA批準的首款針對HLH的抗體療法，代表著治療原發性HLH領域20多年來的首個重大突破。國家藥監局官網截圖 翰森制藥引進的伊奈利珠單抗也于今年3月獲批，用于治療抗水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性的視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）成人患者。作為一款抗CD19單抗，伊奈利珠單抗可通過靶向CD19+B細胞，更廣泛更持久地耗竭B細胞，持續降低NMOSD復發。翰森制藥曾在新聞稿中表示，伊奈利珠單抗的獲批標志著中國NMOSD治療進入新紀元。 李氏大藥廠引進的利魯唑口服混懸液也于今年6月獲批，為肌萎縮側索硬化（ALS，又稱“漸凍人癥”）患者帶來了新的治療選擇。 與此同時，兒科疾病領域也迎來一些新藥。例如，李氏大藥廠引進的血管擴張劑吸入用一氧化氮獲批，用于治療患有低氧性呼吸衰竭并伴隨肺動脈高壓的足月及早產新生兒。 2月11日，國家藥監局按照藥品特別審批程序，進行應急審評審批，附條件批準輝瑞奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(即Paxlovid)進口注冊，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風險因素的患者。 Paxlovid是3CL蛋白酶抑制劑nirmatrelvir與低劑量利托那韋(Ritonavir)的復方制劑，2021年12月22日獲FDA緊急使用授權。不到2個月，該藥就進入了中國市場，以應對突發疫情。 圖片源于網絡 關于博濟醫藥：新藥&醫療器械一站式綜合服務CRO 博濟醫藥科技股份有限公司（簡稱“博濟醫藥”， 股票代碼為300404）創建于2002年，2015年在深圳創業板上市，注冊資本金2.61億元，是一家為國內外醫藥企業提供藥品、醫療器械研發與生產全流程“一站式”外包服務（CRO+CDMO）的新型高新技術企業。公司擁有5.1萬平方米的現代化辦公、實驗和生產場所，目前有超1000名員工，旗下擁有二十多家全資、控股子公司以及十余家關聯業務的參股公司；目前獲得中國醫藥外包公司10強、廣州市科技小巨人企業、廣東省誠信示范企業、廣州市著名商標、中國最具投資價值企業50強、中國醫藥質量管理協會CRO分會會長單位等榮譽稱號；是國內僅有的兩家全流程服務CRO之一，也是以臨床試驗為主要業務的CRO上市公司之一。 博濟醫藥“一站式”服務包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(原料、制劑)、藥物評價（藥效學、毒理學）、小分子創新藥一體化服務、臨床研究、中美雙報（注冊服務）、CDMO生產（MAH落地）、技術成果轉化等,涵蓋了新藥研發各個階段。
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?昨日（9月8日），CDE發布了《藥物臨床研究有效性綜合分析指導原則（征求意見稿）》和《藥物臨床試驗隨機分配指導原則（征求意見稿）》，兩份文件涉及藥物臨床研究有效性分析和隨機分配兩個方面，征求意見時間均為1個月。 《藥物臨床研究有效性綜合分析指導原則（征求意見稿）》共涵蓋引言，單項臨床研究概述，有效性結果的整體分析，亞組人群分析，與推薦給藥劑量相關的臨床信息分析，長期有效性、耐受性和停藥分析，監管考慮，參考文獻等8個方面，征求意見時間為1個月。 文件合集 《藥物臨床試驗隨機分配指導原則（征求意見稿）》共涵蓋概述，臨床試驗中常用的隨機分配方法，臨床試驗中隨機分配的實施和管理，其他考慮，參考文獻等5個方面，征求意見時間為1個月。 文件合集 關于博濟醫藥 臨床研究服務：博濟醫藥擁有一支規模龐大、專業成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫學、項目管理、監查、稽查、數據管理和統計分析、生物樣本檢測在內的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟醫藥服務的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產批件超過80項。在有豐富的臨床試驗服務經驗，服務項目涵蓋臨床研究各個領域，在腫瘤、肝病、消化等創新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。 博濟醫藥在全國設有40多個臨床監查網點，與全國近600個臨床試驗機構展開合作，并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統，控制臨床數據采集的及時性、管理臨床試驗過程的規范性。
2021-09-09
今天（7月30日），由博濟醫藥提供全程CRO服務的重組人紅細胞生成素（Fc）融合蛋白注射液I期臨床研究（簡稱“rhEPO-Fc項目”）順利完成，標志著rhEPO-Fc項目整體工作穩步快速推進。 rhEPO-Fc項目是由大灣生物控股有限公司（簡稱大灣生物）旗下子公司廣州太力生物醫藥科技有限公司自主研發的創新型1類治療用生物制品，其I期臨床研究在廣東省人民醫院開展，由博濟醫藥提供全程CRO服務。 rhEPO-Fc項目I期臨床試驗結果積極。根據所得研究數據，后續臨床試驗可根據現有結果開發延長給藥間隔之后的安全性和療效，與目前國內2-3次/周使用的EPO相比，本品后續給藥方案有望調整至2周一次或更長的間隔時間。在安全性方面，本項目研究過程中未發生與藥物有關的嚴重不良事件及免疫原性問題。研究者及相關專家一致認為，本品安全性、耐受性良好、半衰期顯著延長，可以順利進行后續的臨床研究。 大灣生物CEO及聯合創始人陳亮博士表示：“我們很高興能夠看到rhEPO-Fc項目取得階段性的進展，這也是長效EPO藥物面世的重要步驟，本次合作深刻感受到了廣東省人民醫院和博濟醫藥的專業性和執行力。長效EPO臨床項目順利開展，將為中國腎病患者帶來福祉！” 博濟醫藥相關負責人表示，rhEPO-Fc項目I期臨床研究的順利完成是大灣生物、廣東省人民醫院、博濟醫藥等多方共同努力的卓越成果。在后續研究中，博濟醫藥將與各方繼續保持積極配合和緊密對接，助力rhEPO-Fc項目取得更大進展，造福人類生命健康。關于大灣生物： 大灣生物總部位于香港，是一家致力于將人工智能前沿技術應用于藥物開發平臺的高新技術企業，解決了藥物開發成功率低、周期長、成本高等諸多痛點。公司擁有3100平方米的研發實驗樓，成功將多個生物藥推入BLA階段，其中包括多個國家I類新藥。公司自成立以來，在開發多個國家新藥過程中，積累了大量實驗數據，創建了智能化集成數據庫，通過深度學習，將打造新一代人工智能化藥物研發生態系統。關于博濟醫藥 臨床研究服務： 博濟醫藥擁有一支規模龐大、專業成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫學、項目管理、監查、稽查、數據管理和統計分析、生物樣本檢測在內的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟醫藥服務的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產批件超過80項。在有豐富的臨床試驗服務經驗，服務項目涵蓋臨床研究各個領域，在腫瘤、肝病、消化等創新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。 博濟醫藥在全國設有40多個臨床監查網點，與全國近600個臨床試驗機構展開合作，并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統，控制臨床數據采集的及時性、管理臨床試驗過程的規范性。
2021-07-30
本期《袁來如此》為系列文章《大分子生物分析概論》的第十三篇，旨在根據已發表的文獻資料，對評估藥物臨床前PK/PD時，開發和選擇LBA方法的策略作初步介紹。 由于內容篇幅較長，本文將采取上下篇形式進行推送，敬請垂注！《袁來如此》專欄系廣州博濟醫藥微信公眾號打造的科普學術專欄，內容均為博濟醫藥子公司深圳博瑞副總經理袁智博士原創。1.導論 藥物發現是一個快速的transformative的過程，其包括靶標識別、靶標驗證、先導藥物的識別和優化。隨著項目推進經過這些階段，對生物分析的需求也在相應地改變。開發合適的生物分析方法可以提供藥代動力學和藥效動力學（PK/PD）的寶貴數據，以支持在新藥研發項目不同階段中關鍵的藥效和安全性研究，從而為項目的進展奠定堅實的基礎。在新藥早期的發現階段，會同時考慮不同藥物模式（drug modalities）的多個分子。一般有多種模式可供選擇，取決于靶標及其位置，例如，傳統的小分子、多肽、單克隆抗體、抗體-藥物偶聯物、納米抗體、融合蛋白藥物、雙特異性生物藥和寡核苷酸。在生物技術產業中，藥物的快速發現以及快速開發正推動著生物分析領域的發展和演進。這種演進的主要內容是，縮短分析運行時間，實施multiplex分析，提高靈敏度，降低樣品體積的消耗，實現分析測試的自動化。 本文關注的重點是臨床前蛋白藥物生物分析方法的開發策略，即LBA分析平臺的選擇和方法開發中的關鍵注意事項。本系列之前的文章，基本是關注用于臨床樣本分析的LBA方法。為了簡單起見，在此文中僅評估用于檢測蛋白藥物的sandwich format的LBA，而蛋白藥物在大多數情況下，意味著單克隆抗體。雖然相關技術有多方面的進步，本文將重點關注已經商業化和在生物分析行業十分流行的技術。文末的參考可以引導讀者非常詳細地了解相關內容。 目前最流行的3種技術是ELISA、電化學發光（ECL、MSD、NJ、USA）和Gyrolab®（Gyros Protein Technologies、Uppsala、Sweden）。 同時，本文會簡要地涵蓋以下幾項不經常使用但具有超高靈敏度的技術：如基于Single Molecule Array平臺（單分子陣列，Simoa™），單分子計數[SMC™]的Erenna® 平臺（Singulex Inc、CA、USA），免疫聚合酶鏈反應平臺（immuno-polymerase chain reaction、immuno-PCR、 Imperacer®、Chimera Biotec GmbH、Dortmund、Germany）。另外，還會簡要介紹multiplexing的Luminex平臺（Luminex xMAPR、Luminex Corporation、TX、USA）。在藥物發現階段，分析方法開發是生物分析的主要內容之一，同時，應當特別考慮評估耐受性（tolerance）和分子完整性（molecular integrity）。2.臨床前LBA方法的關鍵參數 用于藥物發現階段的生物分析方法有5個重要參數：樣品體積要求，定量的動態范圍，測試運行時間，靈敏度和自動化程度。本文將簡要地評估這些參數，并介紹這些參數在選擇檢測平臺時發揮的重要作用。 1) 樣本體積消耗 從小鼠身上單次采集的血清或血漿樣本的體積約為50ml。隨著在動物研究中嘗試實施3R（替換replacement，減少reduction 和細化refinement ），生物分析業界正在探索多種微體積采樣方法，而這將進一步大幅度地減少樣本體積。另外，在分析小鼠腦脊液等基質的樣本時，只有2-5ml的體積可用。考慮到有可能意外損失樣本，故從動物獲得的樣本體積應足以分析樣本至少兩次。因此，應當首選能夠使用低樣本體積的分析技術和平臺。 2) 定量動態范圍 能夠在寬廣的動態范圍內，至少包含3-4個數量級，進行定量分析是極其有益的。對于PK分析，這允許較高的最小稀釋要求（minimum required dilution，MRD），以盡量減少樣本基質效應，同時為低劑量給藥的樣本提供所需的定量靈敏度。同樣，對于PD，它允許在更寬廣的范圍內測試平行性（parallelism），從而允許對含有高濃度生物標志物的樣品進行大幅度的稀釋。對于生物標志物測量，稀釋還有助于最大限度地減少樣本和基于緩沖液的標準曲線（替代基質）之間的基質差異，從而更精確地生成定量數據。 3) 分析運行時間 分析運行時間是實施PK/PD樣本分析所需時間，假定使用之前已為該應用開發分析方法，這也意味著假定試劑已標記，緩沖液已制備，并且相關儀器也已準備就緒。在non-GLP臨床前生物分析實驗室中，時間是至關重要的；在大多數情況下，最終目標是提供可靠，且可以重現的數據，同時保持較短的分析運行時間。這就提高了實驗室的效率，并允許該部門同時支持多個項目。分析96樣本微孔板的運行時間可以在1-5小時的范圍之間，具體取決于采用的分析技術（對于某些分析技術，有額外的隔夜捕獲步驟overnight capture step）。 4) 靈敏度 大多數傳統的單克隆抗體的PK定量LLOQ在幾個ng/ml范圍。一些高效力藥物分子（需要低劑量）和低豐度（或下調了的）的生物標志物可能需要更高的靈敏度。應當依據個案的情況為這些應用選擇相應的分析平臺。此外，高靈敏度的分析方法是高度依賴所使用的試劑，因此獲得高特異性和高親和力的試劑可以大大提高定量的靈敏度。提升分析靈敏度也同時降低了對樣本體積的要求，見1）。 5) 自動化 自動化平臺可縮短分析人員操作的時間，提高生物分析部門的效率。在臨床前藥物開發的環境中，分析平臺的完全自動化，在需要開發分析方法且進行常規樣本分析的情況下是非常有益的。同時，對于方法開發，優化和因基質或物種變化而進行的方法認證，需要能夠修改自動化平臺上的檢測方法的靈活性。 除了分析測試自動化之外，還可以自動化地制備標準品（standards）和質量控制樣品（QCs），從而節省時間，降低珍貴參照（比）物料（reference material）的使用和成本，并減少手動移液產生的誤差。一些分析測試平臺，如Gyrolab，允許檢測的全自動化，而Hamilton和HPD300這樣的平臺，則可以允許自動化移液體，或制備標準品和QCs。超高靈敏度的Simoa™平臺也支持自動化地樣本檢測。3.臨床前LBA免疫測試平臺 目前，有多種LBA測試平臺在新藥開發中得到應用。表1列出了若干LBA測試平臺及其比較。本文將進一步介紹其中幾種在生物分析行業中應用比較廣泛的平臺。由于為臨床前研究開發分析方法所選擇的LBA平臺，很可能會繼續在臨床研究中繼續使用，因此，選擇合適的測試平臺，將會是影響深遠的一個重大決定。表1. 若干LBA測試平臺相關特征的比較備注：上表中的方法未全部在文中詳細介紹。 近年來，一系列immunoassay的新技術，特別是基于微（磁）珠（beads，magnetic，etc.）的技術，從測試格式的物理學/物理化學層次，待測物的捕獲，檢測信號的收集/放大，數據處理等方面，實現了顯著改善，并取得了相當的商業性成功，雖然這些新方法在化學和生物學層次，仍然是基于抗體-抗原的結合作用以及基本的夾心式immunoassay。本文選擇若干得到廣泛商業應用的測試平臺，及其在臨床前生物分析方法開發的應用作初步介紹，希望起到拋磚引玉的目的，引發更多關于新的分析測試技術的開發和應用的相關討論、交流和研究。ELISA平臺 ELISA是生物制藥行業內外使用最廣泛的配體結合式（LBA）檢測平臺。ELISA的測試格式包括直接式、間接式和夾心式；ELISA經常用作與開發中的新分析平臺進行比較的基礎；在96孔板上，通常對樣本進行復孔（duplicate）測定，手動或半自動運行。通常使用比色法的檢測試劑，但有時也使用其他檢測試劑，如發光（luminescence）和熒光（fluorescence）。通常，對ELISA方法，需要監測試劑，如抗體（antibodies）、配體（ligands）、緩沖液（buffers）以及批次的變化。 幾十年來，傳統的ELISA一直是蛋白質定量分析最常用的技術，因此也是最可靠的技術之一。即使在今天，大多數生物標志物的商業檢測試劑盒都是基于ELISA的。多數新分析技術都與作為金標準的ELISA比較。但是，這種分析技術也有缺點，例如，測試運行時間約長為 4-5 小時，樣品體積消耗大（測定體積為100 ml），靈敏度低與LLOQ在大多數情況下接近低-中ng/ml，以及狹窄定量動態范圍（2-3 數量級）。這項技術對于某些臨床前生物分析的應用仍然很有吸引力，比如血清單克隆抗體的PK。該平臺還提供了在方法開發早期階段評估測試方法不同部分的靈活性。表2列出了不同檢測平臺的性能，以一個mAb藥物為例。表2. 與ELISA比色法檢測相比較，一個mAb在若干檢測平臺上LBA方法參數的比較備注：上表中的方法未全部在文中詳細介紹。電化學發光(Electrochemiluminescence，MSD)平臺MSD平臺是一種基于微孔板的測試格式，它利用電化學發光（ECL）信號進行檢測。在這個平臺上，免疫測試格式類似于用于藥物定量和target sample measurements的典型ELISA格式，但預計靈敏度會因使用化學發光而增加。MSD平臺似乎主要在檢測信號的產生和收集上，相對于ELISA有顯著改善：MSD采用SULFO-TAG（三聯吡啶釕）是一種發光底物，其分子量約為1000Da（大約是HRP的1/40），因此空間位阻小，易于標記抗體，且不易妨礙其與待測物或其它抗體的結合。SULFO-TAG在陽極表面失去電子，發生氧化，在三丙胺陽離子自由基的催化及三角形脈沖電壓激發下，可產生高效、穩定、連續的電化學發光信號，使得檢測信號增強并穩定（見圖1）。圖1. MSD的電化學發光產生的檢測信號 MSD的電化學發光技術在生物分析行業廣受歡迎。它保持了ELISA格式的優點，如方法開發的靈活性，另外在其它領域也非常出色，如較小的樣品體積要求（測定體積為25–30 ml），更高的靈敏度（低-中pg/ml）和寬泛的動態范圍（4-5個數量級）。當以均相的測試格式運行時，此平臺可能受到鉤效應（hook effect）的影響。鉤效應起源于不合適的抗體-抗原濃度比例，但是可以減輕甚至消除的。此外，試劑和微孔板容易有批次間的變化，因此，強烈建議在批次之間進行交叉比較。 MSD微孔板的孔底為石墨底，捕獲抗體包被載量可提升10-50倍，檢測范圍比ELISA擴展了10-100倍，定量動態范圍高達5-6個數量級，靈敏度可提升10-1000倍（fg/ml-pg/ml級別）。根據對血清免疫學中的“帶現象”的理解，可推測：包被抗體載量可以根據檢測靈敏度的需要進行調整，以避免鉤效應（hook effect）。分析運行時間接近約3-4小時，但考慮到該平臺提供的其它優勢，測試時間可被視為一個合理的折中。該平臺允許同時運行多個96孔板，因此在分析數百個樣品時，測試一個或多個96孔板也只需要基本相同的時間，這一點可能非常有利。此平臺不是自動化的，因為它需要分析人員參與每個步驟。此外，該平臺還提供與實驗室信息管理系統（LIMS）的集成和US FDA 21 CFR part 11的合規性，允許分析方法結果容易地轉移到GLP的環境中。Gyrolab平臺 Gyrolab是一個非96微孔板的免疫測試平臺，具有液體處理功能（liquid handling capability），使用小體積的樣本和試劑在光盤（CD）上實施免疫測定。該測試格式使用biotinylated捕獲試劑和標記有fluorophore的檢測試劑，在納升體積的使用親和力微珠填料的捕獲柱（nanoliter volume affinity capture column）上進行測試。利用CD的微觀結構確定樣品和試劑的體積，并通過旋轉CD將樣本加到捕獲柱上。在每個CD上，有96（在1000nlCD上）-112（在20或200nl CD上）個微觀結構，可產生96-112個數據點（1小時/CD運行時間）。在Gyrolab工作站上，樣品處理完全自動化，液體處理臂將樣品和試劑從微孔板轉移到CD，并通過激光/檢測器測定每個捕獲柱的熒光信號。基礎的Gyrolab xPlore™ 允許無人值守地一次分析1張CD，而Gyrolab xPand™允許分析多達5張CD（即480-560個數據點）。在大多數情況下，動態范圍為3-4個數量級。該平臺的靈敏度可與MSD的ECL平臺（低-中pg/ml）相媲美。 Gyrolab是一個自動化的微流體系統（microfluidic system），且其離心操作能夠高效地處理微量體積，因此大多數重復(duplicate）分析只需要小于5ml的樣本體積，就可以從同一微孔板重新分析未使用的樣品。該平臺使用包被了捕獲抗體的微珠來捕獲待測物，與下面討論的Luminex和Simoa平臺在捕獲待測物的原理上，即在更大的固相表面積上有更多的捕獲抗體（與ELISA相比），似乎有異曲同工之妙，總體效果是提升了捕獲待測物的效率，提升了靈敏度。Gyrolab的一個出色特點是，可以選擇不同的CD來調整定量的動態范圍，以滿足對低或高濃度樣本的分析。該分析技術平臺對于大分子的常規臨床前PK/PD分析無疑是非常有效的。此平臺在縮短檢測時間方面非常有效，無需人工移液和參與分析的每一步驟。這使得該平臺對開發方法和分析樣本都極具吸引力。此外，該平臺還提供實驗室信息管理系統集成和FDA 21 CFR part 11合規性，能夠將分析方法輕松地轉移到GLP環境中去。 Gyros的一個可能缺點是，如果以基于微孔板格式開發了分析方法檢測，則相同的試劑在轉移到Gyros時可能會性能欠佳，并且可能需要顯著地優化才能獲得最佳性能。這是因為Gyros的孵育時間極短，需要高結合效率的捕獲試劑，而基于微孔板的檢測則不需要這種試劑，因為較長的孵育時間抵消了該需求。因此，如果使用Gyros，則需要在同一平臺對試劑進行篩選，然后測試其分析性能，并開發完整的分析方法。BIAcore平臺 基于BIAcore平臺的藥物分析，依賴于待測物與固定在傳感器芯片（sensor chip surface）表面的待測物特異的試劑的相互作用。BIAcore實時監測該結合相互作用，并讀出以相對響應單元（relative response units，RU）為單位的響應，該響應與Surface Plasmon Resonance（SPR）角度的變化相關，并且由傳感器芯片表面的液體薄膜的折射率變化所決定。折射率的變化與芯片表面結合的質量成正比。這種實時的無標記技術與典型的免疫測定法有很大的不同，免疫測定法需要多個孵育和洗滌步驟，以及用于信號讀出的標記檢測抗體（labeled detection antibody）。對于臨床前藥物分析，可以將抗藥物特異性抗體固定在芯片表面實施通用化檢測，當樣本流經分析隔室（cell）時，該抗體將結合樣本中所含有的mAb藥物。其它方式，如在芯片上固定待測物，也可用于特定的定量分析。對于此平臺，在驗證期間必須經過10個周期的殘留（carry-over）測試，并且還應確定最大信號值（相對于背景值）的信號噪聲比（signal-to-noise ratio），以評估樣本分析期間的方法運行性能。此外，還必須評估在執行大批量樣本分析的較長時期內的芯片穩定性（分析方法是特定于所使用的芯片類型）。由于該平臺通常運行一夜或更長時間，故樣本和試劑的穩定性必須比典型的免疫測試方法具有更長的短期穩定性（超過24小時），而且在Biacore T200上，樣本的總通量（overall sample throughput）較低。此外，單個分析運行需要包含校準曲線后和運行序列中間隔的QC樣本。通常，這對應于一個微孔板的校準品（calibration standards，Cs）和樣本。 可以對BIAcore實施IQ/OQ/PQ驗證，以滿足符合21 CFR Part 11的要求。使BIAcore儀器達到GLP合規的狀態不是一個簡單的過程，需要投入大量時間來處理數據傳輸（data transfer）和合適的校準（隨時間推移的）等問題。 該測試平臺更多地用于LBA關鍵試劑的篩選和表征。LBA關鍵試劑一般定義為：對待測物（analyte）特異性的LBA分析試劑，如抗體、多肽、蛋白質、耦合物（標記），作為試劑的藥物和ADA試劑（陽性和陰性對照品）。多通道（multiplexing）分析技術 Multiplexing測試方法可以節省時間和寶貴的樣品。但是，存在一個局限：即它們經過嚴格優化，只能在指定范圍和基質中使用。不同的待測物對不同的基質和稀釋的反應不同，因此，對于某個待測物，優化參數的偏差可能需要重新優化整個multiplexing檢測方法。在臨床前生物分析中，需要探索了解多種藥物、多個藥物變異體、多種藥物的組合和多種生物標志物。因此，檢測的靈活性是非常關鍵的，對此multiplexing可能幫助意義不是很大。 在樣本體積十分有限的特殊情況下，可以探索multiplexing。允許自主開發multiplexing方法的平臺包括：Luminex的xMAP技術，使用獨特的dyed beads，并取決于所使用的儀器（MAGPIX、LUMINEX 200或FLEXMAP 3D），可以分析50-500待測物；Quanterix SR-X，使用6個獨特的磁珠，可以multiplexing多達6個待測物；Quanterix SP-X可以multiplexing到10個待測物，使用其基于平面陣列的空間分離的化學發光成像技術。其中，MSD允許從黃金標準的singleplex平臺直接轉換到U-PLEX平臺進行檢測；Quanterix的SR-X和SP-X平臺在multiplexing時能夠提供超高靈敏度。Luminex平臺 常用的Luminex®100/200™系統是基于流式細胞學（flow cytometry）原理的靈活程度很高的分析儀。該系統使用很小的樣本體積，在單個微孔板的孔/井中multiplex（同時測定）多達100個待測物。該平臺可以操作許多檢測格式，包括核酸測試方法（nucleic acid assays）、受體-配體測試方法（receptor-ligand assays）、免疫測試方法（immunoassays）和酶測試方法（enzymatic assays），并提供快速且經濟高效的生物測試結果。 該系統是xMAP® 3個核心檢測技術的組合。第1個是xMAP微球，這是一個熒光染色，微米大小的聚苯乙烯微球系列，既作為標識符，又充當建立測試方法的固體表面。第2個是基于流式細胞學的儀器（flow cytometry-based instrument），Luminex 100/200分析儀集成了關鍵的xMAP檢測組件，如激光、光學器件、流體技術和高速數字信號處理器。第3個組件是xPONENT®軟件，它專門設計為基于方案（protocol-based）的數據采集方式，具有強大的數據回歸分析的能力。 Luminex利用特定染料的珠子（beads），該珠子包被有特定的抗待測物抗體。添加待測物孵育后，再添加熒光標記的抗體，以檢測和定量待測物。此項技術使用供應商預先生產的試劑盒，主要用于PD檢測，即生物標志物的定量分析，并且采用多通路檢測（multiplexing）的方式。商業化的試劑盒數量巨大，據稱達1,300余種。一個樣本可以用于測定多個待測物，據稱最多可達500個，并且可以對每種待測物設置接受標準。不足之處是：不同待測物珠子（analyte beads）有交互干擾（cross-talk）的傾向，而且測試方法對光敏感，因此必須采取特殊的預防措施。超高靈敏的定量分析技術 對于某些藥物和樣本基質，可能需要具有fg/ml-低pg/ml的超高靈敏度的定量分析方法。相關狀況包括定量低豐度的生物標志物，對強效藥物分子的PK分析和定量極易受到基質效應影響的待測物，顯然，大幅度稀釋樣本會提升對測定平臺靈敏度和定量動態范圍的要求。 目前，允許自主開發方法的超高靈敏度的定量分析平臺包括來自Quanterix，基于Simoa™的數字化ELISA，來自Singulex的使用單分子計數（single molecule counting）的Erenna™，以及來自Chimera Biotec GmbH的基于免疫PCR（immuno-PCR）的Imperacer。 之前已經發表的文章詳細評估了這3種超高靈敏度的分析技術，以及其它不太流行的分析技術。這3種技術都是需要供應商提供檢測方法的分析儀器，但都允許用戶自主開發檢測方法。當擁有實時定量PCR（qPCR）儀器（thermal cycler fitted with a fluorimeter）時，還可以獨立于供應商提供的試劑或儀器開發Immuno-PCR方法。在使用這些技術時，需要特別注意一些非常規情況，包括Simoa™ 的磁珠偶合，DNA與檢測試劑的偶合，以及無污染地操作immuno-PCR。基于單分子陣列（Simoa™）的數字化ELISA 來自Quanterix公司的Simoa™數字化ELISA是一個很有前途的平臺，它可以使蛋白質定量達到fg/ml。該技術采用基于微觀順磁珠（microscopic paramagnetic bead）的免疫測試方法，并結合獨特的信號檢測和數據采集系統。數字化ELISA分2個階段實施。在捕獲抗原的第1階段，涂有捕獲試劑的微觀磁珠與樣品混合，然后加入生物素標記的檢測抗體（biotinlabeled detection antibody）和鏈球菌素-β-半乳糖酶（streptavidin–b-galactosidase）。然后，這些珠子被加載到光盤上，光盤上裝有一系列體積為飛升（femtoliter）大小的微井陣列。每個微井的直徑為4.5mm，能夠容納直徑為2.7mm的珠子數目只能為1或者為0。被硅膠墊片密封的微井含有熒光底物，其用于信號生成和放大（圖2）。Simoa™ 技術在定量分析的第二階段采用了獨特的信號檢測系統。微井（50飛升）中濃度相對較高的發出熒光的產物（陽性事件）和白光散射（white light scattering）測定的總珠子負載可以由標準的CCD攝像機輕松地檢測到和記錄。通過改進幾個檢測步驟，Simoa™ 實現了超高靈敏度。圖2. 在飛升體積（femtoliter）的井陣列中裝載，密封和成像單個順磁珠 因為在100mL的反應體積中有約200,000個磁珠，而每個磁珠捕獲約80,000個抗體分子，抗體-待測蛋白的比值和平衡允許高效地在給定的示例中，>70%捕獲待測物。由于溶液中有這么多的磁珠，而且可以在溶液中運動，所以捕獲效率進一步提高，因為每個目標蛋白在不到1分鐘時間內就會遇到磁珠。這與傳統的LBA方法中，固定在一個表面的捕獲抗體與待測物的緩慢結合完全相反。另外，優化了的biotin-labeled detection antibody與streptavidin–b-galactosidase之間的比值，可減少檢測背景并最大化特定信號的采集。與Simoa™檢測系統相結合，相關熒光信號可以通過熒光底物（fluorogenic substrate）的酶消化（enzymatic digestion），而進一步放大。 Simoa™ 檢測系統能夠檢測到單個結合事件（a single binding event），該事件可以在低濃度下以數字方式獲得（靈敏度增高，數字化ELISA），或在高濃度模式下以模擬的方式獲得（擴展了的定量動態范圍）。熒光用于檢測酶活性，并能夠測定每個磁珠上酶的平均值。與下面描述的Erenna®平臺一樣，結合數字式和模擬式的讀數功能，可以實現非常寬廣的定量動態范圍。由于最終信號采集是在平面陣列上完成標準成像，因此與使用 Erenna®等流體系統的數值讀出相比，數據采集更快。 盡管Erenna® 和Simoa™ 平臺具有數字讀出和寬廣的定量動態范圍等共同點，但Simoa™ 平臺是一個完全自動化的系統，該儀器可以實施樣品稀釋（高達1:10稀釋），混合，洗滌，孵化和數據采集步驟。Simoa™ 能夠同時測定多達10種不同的待測物（multiplexing）。這是通過對單個捕獲抗體使用不同的dye linkers來實現的。之后，對陣列進行多個波長的熒光成像，以識別擁有不同dye linkers的亞組，并確定是否存在enzyme reporter標記。與Singulex和Quanterix一樣，有許多試劑盒可供選擇。也可以“定制”開發，或“自主開發”分析方法。 憑借較高的靈敏度、multiplexing和自動化功能，該平臺看起來非常理想。Simoa™平臺與LIMS系統兼容，其軟件滿足監管級別的生物分析據FDA 21 CFR part 11的合規性要求。筆者認為該平臺因其超高靈敏度（可以使用微量樣本體積）和自動化操作，在相當的程度上可以替代Gyrolab平臺，用于臨床前PK樣本分析。Singulex Erenna®平臺 Erenna®免疫測試系統利用兩步的過程實現超高靈敏度定量分析（ultrasensitive assays）。最初，使用biotinylated capture試劑和熒光標記檢測試劑，在96孔板中實施基于珠子（beads）的夾心式測試格式。從珠子上洗脫的被捕獲待測物被轉移到一個384孔的讀取板（reading plate），然后將該讀取板放置到檢測儀器上。然后樣本一個接一個地通過毛細管進入flow cell，并在其中實施激光誘導的單分子檢測分析。該平臺的優勢是寬廣的定量動態范圍，其通過獨特的軟件曲線擬合算法實現。該算法利用了多次讀數，提升了靈敏度。 與其它測試平臺相比，檢測時間較長，但一些線下的自動化設備可用于洗滌和轉移步驟。該平臺通常用于PD檢測，但也可用于PK定量分析。對供應商生產和供應的試劑盒，其穩定性必須由最終用戶評估，因為試劑的穩定性通常是未知的。此外，可以購買通用試劑，以開發內部的檢測試劑，而且，基于微孔板的格式也能兼容使用96或384孔板的平臺。供應商建議對校準品（Cs）進行3次復測（triplicate），以便在低濃度下進行精確分析。可以通過IQ/OQ程序，與內部PQ相結合，驗證Erenna®平臺。如果將Erenna®與LIMS結合，以實施監管級生物分析，則一個選擇是使用讀出的三個信號之一進行濃度分析。但是，動態范圍和靈敏度可能會受到影響，具體取決于選擇哪個讀出的信號。Immuno-PCR (Polymerase Chain Reaction) Immuno-PCR（Chimera）是一種擴增免疫測試技術（signal amplification immunoassay）。它涉及DNA標記的檢測抗體的擴增，從而提高靈敏度。與ELISA中使用的抗體-酶偶合物（antibody–enzyme conjugates）不同，IPCR中的關鍵試劑是抗體-DNA偶合物（antibody–DNA conjugates），其中一個DNA標記（marker）與檢測抗體相偶合。然后，將DNA polymerase加入到反應主混合物之中，就可以放大檢測信號，并通過定量PCR（qPCR）而定量測定DNA-marker的濃度，從而定量分析analyte–antibody immunocomplex。因此，該技術主要改進了檢測信號的放大方法。但是，如果檢測抗體與血清或血漿中的成分發生交叉反應，該平臺可能容易受到強大基質效應的影響。因此，在方法驗證期間必須評估信噪比，并用于確定樣本分析期間方法的性能。 該平臺的優點包括寬廣的定量動態范圍和提升了的靈敏度，這對PD分析是很有益的。與 Erenna®平臺一樣，檢測試劑高度依賴于供應商，對于大批量樣本分析來說，成本可能很高。如同MSD、Erenna®和其它基于珠子的平臺一樣，應特別注意標記試劑和微孔板批次的變化。由于該平臺依賴于PCR技術，因此在處理樣本、試劑和移液器槍頭時必須小心謹慎，以避免污染。此外，數據分析可能也會較為麻煩（cumbersome）。7. 特別聲明 本文如有疏漏和誤讀相關指南和數據的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經發表學術期刊, 官方網絡報道等公開渠道, 不涉及任何保密信息。 參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。參 考 文 獻 1. Eangoor, P. (2020). "A guided approach to preclinical bioanalysis of proteins using immunoassays for pharmacokinetic and pharmacodynamic assessments." Bioanalysis 12(16): 1105-1110.2. Fischer SK, et al. Emerging technologies to increase ligand binding assay sensitivity. AAPS J. 17(1), 93–101 (2015).3. Dudal S, et al. Assay formats: recommendation for best practices and harmonization from the Global Bioanalysis Consortium Harmonization Team. AAPS J. 16, 194–205 (2014).4. Patel SR, et al. Microsampling for quantitative bioanalysis, an industry update: output from an AAPS/EBF survey. Bioanalysis 11(7), 619–628 (2019).5. Roman J, et al. Application of miniaturized immunoassays to discovery pharmacokinetic bioanalysis. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 63(3), 227–235 (2011).6. Leary BA, et al. Bioanalytical platform comparison using a generic human IgG PK assay format. J. Immunol. Methods 397(1–2), 28–36 (2013).7. Duo J, et al. Surface plasmon resonance as a tool for ligand-binding assay reagent characterization in bioanalysis of biotherapeutics. Bioanalysis 10(8), 559–576 (2018).8. Spengler M, et al. Highly sensitive ligand-binding assays in pre-clinical and clinical applications: immuno-PCR and other emerging techniques. Analyst 140(18), 6175–6194 (2015).9. Lind K, Kubista M. Development and evaluation of three real-time immuno-PCR assemblages for quantification of PSA. J. Immunol. Methods 304(1–2), 107–116 (2005).10. Attallah C, et al. Design and validation of an immuno-PCR assay for IFN-α2b quantification in human plasma. Bioanalysis 11(23), 2175–2188 (2019).11. Woodbury N, et al. Application of multiplexed pharmacokinetic immunoassay to quantify in vivo drug forms and coadministered biologics. Bioanalysis 11(24), 2251–2268 (2019).12. Stevenson LF, Purushothama S. Parallelism: considerations for the development, validation and implementation of PK and biomarker ligand-binding assays. 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Direct quantitation of therapeutic antibodies for pharmacokinetic studies using immuno-purification and intact mass analysis. Bioanalysis 11(3), 203–213 (2019).關于博濟醫藥 臨床研究服務：博濟醫藥擁有一支規模龐大、專業成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫學、項目管理、監查、稽查、數據管理和統計分析、生物樣本檢測在內的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟醫藥服務的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產批件超過80項。擁有豐富的臨床試驗服務經驗，服務項目涵蓋臨床研究各個領域，在腫瘤、肝病、消化等創新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。博濟醫藥在全國設有40多個臨床監查網點，與全國近600個臨床試驗機構展開合作，并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統，控制臨床數據采集的及時性、管理臨床試驗過程的規范性。
2021-07-29
今天（7月28日）是第十一個“世界肝炎日”。國家衛生健康委疾控局確定今年的宣傳主題是“積極預防，主動檢測，規范治療，全面遏制肝炎危害”，旨在號召公眾積極主動接種肝炎疫苗，主動進行體檢了解肝臟健康狀況，慢性病毒性肝炎患者接受規范的抗病毒治療，全面遏制病毒性肝炎對人類健康的威脅。 作為國內知名的CRO企業，博濟醫藥秉承“博采眾方，廣濟天下”的企業發展理念，始終將以造福人類健康為己任，而肝病領域正是博濟醫藥CRO服務的特色優勢所在。目前，博濟醫藥正在全力推動多款肝病創新藥臨床及臨床前研究工作，力圖通過自身努力早日令肝病患者擺脫病魔，恢復健康。 目前，由西安新通藥物研究有限公司研制開發、由博濟醫藥提供全程CRO服務的化藥1.1類新藥甲磺酸帕拉德福韋片（下稱PDV）Ⅲ期臨床研究正在順利進行中。 該項目于2020年7月召開全國研究者會，近70個中心參與，共計篩選1170例，于2021年7月28日已達到方案設定入組目標，共計入組907例。 博濟醫藥相關負責人表示，這項大規模的臨床試驗，參與中心眾多，惠及近千個乙肝患者。項目入組期間，國內疫情雖時有反復，但在項目總PI牛俊奇教授的帶領下，各研究中心、申辦方、博濟醫藥（CRO）緊密協作、克服困難，確保了研究按計劃完成入組工作。 PDV項目是國家“十二五、十三五”重大新藥創制項目，Ⅲ期入組工作的順利完成，標志著全球首個乙肝靶向新藥進入最后沖刺階段，讓我們共同期待PDV項目的成功。 此外，由豐誠集團旗下廣東集寶醫藥技術有限公司與美國Nucorion公司合作開發，博濟醫藥為其臨床研究提供全程CRO服務的1.1類乙肝新藥NCO-48F膠囊項目I期臨床試驗也于今年4月在南方醫科大學南方醫院正式啟動。該項目由南方醫科大學南方醫院侯金林教授和許重遠教授為主要研究者（PI），目前I期臨床試驗已到尾聲，已有52例完成入組。 此外，博濟醫藥還以抗感染類藥物臨床研究為特色，承擔了適應癥包括慢乙肝抗病毒、慢乙肝治愈、肝癌、非酒精性脂肪肝等10余項大型臨床試驗。通過臨床試驗服務協助福建廣生堂阿德福韋酯膠囊、替諾福韋膠囊、恩替卡韋膠囊等藥物的成功獲批上市。 在臨床前階段，博濟醫藥在肝病領域的研究亦是矢志不渝。 子公司深圳博瑞在輝瑞制藥PF-06835919（已進入Ⅱ期臨床）的基礎上，經過結構改造及成藥性優化，開發了己酮糖激酶抑制劑項目（KHKI）。KHKI項目致力于開發一款治療非酒精性脂肪肝的一類新藥，當前已完成自主知識產權化合物設計與合成、化合物體外活性篩選及體內藥代評估、初步安全性評價、合成工藝研究、PCT專利申報（化合物專利申請號：PCT/CN2020/090463）等前期研究工作，項目已進入CMC藥學研究階段（口服固體制劑），目前正面向全球尋求KHKI項目的合作開發或權益轉讓。 博濟醫藥相關負責人表示，我國是世界肝病大國，在中國數以萬計的肝病患者正在與病魔進行著艱苦斗爭，作為服務于創新藥研發的企業，博濟醫藥愿與醫藥產業同道一起，共同致力于肝病創新藥的研發，筑起防治肝病的堅實堡壘，守護國人健康。 關于博濟臨床醫藥服務：博濟醫藥擁有一支規模龐大、專業成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫學、項目管理、監查、稽查、數據管理和統計分析、生物樣本檢測在內的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟醫藥服務的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產批件超過80項。擁有豐富的臨床試驗服務經驗，服務項目涵蓋臨床研究各個領域，在腫瘤、肝病、消化等創新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。博濟醫藥在全國設有40多個臨床監查網點，與全國近600個臨床試驗機構展開合作，并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統，控制臨床數據采集的及時性、管理臨床試驗過程的規范性。
2021-07-28
